Осмотр на молекулярном уровне

От генома кита до часов

Согласно масштабному метаанализу, опубликованному в Nature Aging в конце 2024 года, генетические факторы в совокупности объясняют около 25–30% вариабельности человеческой продолжительности жизни. Это значимая, но не решающая доля. Более 70% по-прежнему остаются за средой, образом жизни и случайными событиями.

Геном не выдает однозначную «дату выхода на пенсию», но уточняет карту рисков, с которой бизнес, страхование и государство входят в эпоху предсказуемого старения

Чем точнее становятся геномные и эпигенетические прогнозы, тем менее они фатальны: каждый дополнительный бит информации превращается в управляемый риск.

«Прогнозирование продолжительности жизни помогает врачам выбирать наиболее подходящие профилактические меры и стратегии лечения. Например, пациенты с высоким полигенным риском сердечно-сосудистых заболеваний могут получать дополнительные рекомендации по образу жизни и регулярному мониторингу здоровья», — отмечает руководитель научных коммуникаций медико-генетического центра Genotek Екатерина Суркова.

По словам Сурковой, главный научный прорыв в генетике старения за последние несколько лет состоит в переключении исследований с единичных генов на большие и персональные генетические модели.

Фундаментальные исследования последних лет меняют представления о старении. Директор Института изучения старения Пироговского университета Алексей Чуров выделяет три ключевые работы в этом направлении.

Первая — исследование суперэйджеров — людей старше 80 лет, чьи когнитивные функции сопоставимы с более молодыми людьми в возрасте 50–60 лет. Оно окончательно подтвердило связь вариантов гена APOE (участвующего в метаболизме липидов) с повышенным риском развития деменции (APOEε4), а с другой стороны, позволило объяснить роль «защитных» вариантов этого гена в сохранении когнитивных функций в пожилом возрасте (APOEε2). «Это не просто подтверждение рисков, а указание на конкретный защитный механизм», — говорит Чуров.

Второе — разгадка «парадокса Пето» у гренландских китов, которые живут свыше 200 лет. «У китов была обнаружена высокая экспрессия белка CIRBP в клетках. В условиях эксперимента CIRBP эффективно восстанавливал целостность ДНК в клетках человека», — поясняет ученый. Эволюция подсказывает нам механизмы долголетия и устойчивости к раку.

Наконец, третье — обратимость старения у приматов: «Пожилым макакам вводили генетически модифицированные человеческие мезенхимные стволовые клетки, обогащенные геном FOXO3. После 44 недель такой терапии у животных улучшились когнитивные функции, замедлилась атрофия мозга», — говорит Алексей Чуров. По его словам, это уже не теория, а эксперимент, показывающий принципиальную возможность системного «омоложения».

Научный сотрудник Биомедцентра Сколтеха (группа ВЭБ.РФ), руководитель группы исследования биомаркеров Института АИРИ Дмитрий Крюков добавляет к этому масштабную работу по сравнительной эпигенетике: «„DNA methylation networks underlying mammalian traits“ („Сети метилирования ДНК, лежащие в основе фенотипических признаков млекопитающих“. — „Эксперт“) — статья, в которой анализируется эпигенетический ландшафт 348 видов млекопитающих и делается множество нетривиальных выводов о глубокой связи между продолжительностью жизни и „качеством регуляции экспрессии генов“».

Точность против условности

Для определенных патологий прогностическая сила генома очень высока. Так, полигенные шкалы для ишемической болезни сердца или болезни Альцгеймера уже сегодня могут выделять группы населения с риском, в три-пять раз превышающим средний.

«Представим ситуацию: при генетическом тестировании у пациента выявляется какой-то генетический вариант, который с очень высокой вероятностью приведет к развитию заболевания, — рассуждает заведующий кафедрой онкогенетики Института высшего и дополнительного профессионального образования Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова (МГНЦ) Дмитрий Михайленко. — В онкогенетике есть целый ряд таких синдромов, например медулярный рак щитовидной железы, ретинобластома и другие. Но даже в этих случаях сказать с точностью до года или месяца, когда у человека разовьется опухоль и как произойдет манифестация, невозможно».

Ученый приводит в пример синдром Гиппеля—Линдау, при котором развиваются опухоли ряда органов. Если брать во внимание гемангиобластомы сетчатки или феохромоцитомы надпочечников, то, скорее всего, они разовьются у пациентов молодого возраста, даже подростков. Если говорить про рак почки, то это будут пациенты возраста 30–50 лет. То есть при одном синдроме очень большой разброс возраста проявлений.

«Нельзя даже говорить о стопроцентной вероятности заболевания, — добавляет Дмитрий Михайленко. — Мы видим примеры конкретных семей, где есть несколько человек с одним и тем же патогенным вариантом, у разных членов семьи он проявляется по-разному».

Другое ограничение состоит в том, что пока ученые не всегда четко понимают патологическое действие мутантного гена, значимость того или иного варианта для развития болезни.

«В онкосиндромах встречаются новые, ранее не описанные варианты, по которым нет окончательного понимания, патогенны они или нет, — говорит Михайленко. — Как они реализуются у конкретного человека — это большой вопрос».

Мы с помощью генетических тестов даем некую вероятностную модель, а человеку не интересны наши проценты, ему важно знать, заболеет он или нет, и когда. Ответить не всегда можно точно

По мнению директора Института биологии старения и медицины здорового долголетия с клиникой превентивной медицины РНЦХ имени академика Б. В. Петровского Алексея Москалева, основные ограничения генетических предсказаний связаны с переносимостью, интерпретацией и клинической применимостью. Полигенные модели, построенные преимущественно на европейских выборках, часто теряют точность в других популяциях.

Ген — эпиген

А что же с модными «эпигенетическими часами», которые обещают измерить биологический возраст — такими как GrimAge или DNAm PhenoAge? Алексей Чуров разбирает фундаментальные ограничения: «Наши органы и системы стареют по-разному. Сама идея создать точные часы старения довольно сомнительна, все они будут показывать разное „время“».

Он приводит пример: «По эпигенетическим маркерам после полета биологический возраст астронавтов увеличился в среднем почти на два года спустя семь дней космической миссии. У них были обнаружены существенные изменения в составе клеток иммунной системы — регуляторных Т-лимфоцитов и CD4-клеток. Получается, они постарели за неделю на два года? Ну конечно же, нет!»

«Средняя ошибка наиболее известных „эпигенетических часов“ в определении возраста составляет около трех с половиной лет. То есть как инструмент для оценки биологического возраста они достаточно точны. Но в практической медицине эти часы не применяются», — подчеркивает заведующий лабораторией эпигенетики МГНЦ Владимир Стрельников. По его словам, несмотря на общие заявления о возможности коррекции хода этих часов через изменение характера питания, физической активности, которые можно во множестве найти на просторах интернета, серьезные научные исследования констатируют очень слабые ассоциации эпигенетических показателей с образом жизни.

«Изменения эпигенетического возраста часто связаны с изменением пропорций иммунных клеток, например с накоплением клеток памяти, что отражает иммунологический опыт, а не обязательно сам механизм старения», — добавляет Алексей Москалев.

По словам ученого, более фундаментальная проблема заключается в том, что механизмы метилирования ДНК и их связь с причинными процессами старения до конца неизвестны. «Эпигенетические часы» в основном отражают маркеры старения, а не обязательно его причины.

Будущее, как предсказывает Алексей Чуров, не за «часами старения», а за интегральными панелями клинических биомаркеров, дающими реальную картину рисков.

Прорывные терапии будут приходить не как «эликсиры молодости», а как целевые лекарства от конкретных болезней: макулодистрофии, деменции, саркопении

ИИ не оракул

Искусственный интеллект (ИИ) и полигенные шкалы риска (PRS) — главные хайповые инструменты прогнозирования. Но их возможности сильно преувеличены. По мнению Алексея Москалева, нейросетевые модели теоретически способны учитывать нелинейные эффекты и взаимодействия, но на практике из-за нехватки стандартизированных бенчмарков и сложности интерпретации пока трудно говорить об их преимуществе.

Алексей Чуров четко обозначает границы: «AI-модели для анализа полигенных оценок риска (PRS), как ожидается, должны превосходить по точности классические подходы. Однако их точность в прогнозе продолжительности жизни остается ограниченной».

Почему? Во-первых, популяционная специфичность. «Большинство моделей обучаются на данных геномных исследований (GWAS), где преобладают люди европейского происхождения. В других смешанных популяциях, включая российские, их прогностическая сила может значительно снижаться», — поясняет Чуров.

Для типовой российской популяции важны те генетические варианты, которые защищают индивида от тяжелых и хронических возраст-зависимых заболеваний. «Уместно вспомнить ген APOE и его варианты epsilon-4, — перечисляет Дмитрий Крюков. — Гомозиготность по этому варианту серьезно увеличивает риск болезни Альцгеймера, а следовательно, и продолжительность жизни. Кроме того, можно вспомнить мутации в гене TP53 — ключевом опухолевом супрессоре, а также печально известные гены BRCA1/2, связанные с раком груди у женщин».

По мнению Дмитрия Крюкова, ИИ-модели становятся полезными тогда, когда накапливается много данных и необходимо учитывать сложные (нелинейные) взаимосвязи между генетическими признаками (в данном случае полигенные признаки). «Но, если мы говорим именно о предсказании риска смерти, стоит учитывать фундаментальное ограничение — история жизни человека практически всегда важнее его потенциала, заложенного в генах», — отмечает ученый.

«Диагностическая и прогностическая сила AI-PRS все еще ограниченна. Они не дают однозначного ответа „да/нет“, а лишь корректируют вероятности», — добавляет Алексей Чуров.

По мнению Дмитрия Михайленко, прогнозировать продолжительность жизни конкретного человека с помощью ИИ — это задача на весьма далекую перспективу: «Если говорить про наследственные онкологические заболевания, то квалифицированные специалисты сегодня могут самостоятельно прогнозировать развитие болезни и назначать периодические обследования исходя из клинических рекомендаций по отдельным синдромам. В этой области не требуется создавать отдельные модели ИИ».

Таким образом, AI и PRS — это инструменты для стратификации популяционных рисков, а не для индивидуального гадания. «Куда более очевидный практический смысл — использовать AI-PRS для более точной диагностики возраст-зависимых заболеваний», — убежден Алексей Чуров.

Орфанный вход

Когда ждать прорывных терапий, замедляющих старение, — упомянутых выше лекарств от конкретных возрастных болезней?

«К таким терапиям можно отнести генно-терапевтические препараты для лечения возрастной макулярной дегенерации. Они направлены на снижение уровня продуктов гена VEGF, связанного с развитием этой болезни», — говорит Алексей Чуров. Он прогнозирует: «Думаю, что в ближайшие пять лет появятся и другие препараты, нацеленные на так называемые гены старения, но они будут применяться не для замедления старения, а для лечения конкретных возраст-зависимых состояний. Например, активно развиваются терапии на основе генно-терапевтических подходов (на основе AAV-вектора) для одновременного снижения экспрессии продуктов гена APOEε4 и увеличения уровня APOEε2 с целью терапии деменции».

В свою очередь, Дмитрий Крюков напоминает о терминологической точности: «Нет такого понятия, как „ген старения“ — по крайней мере в широком геронтологическом сообществе не принято мыслить в парадигме „запрограммированного старения“ и выделять какие-то определенные гены, управляющие этим процессом. При этом генетические терапии против старения — возможный концепт. Но направлены они не на выключение „генов старения“, а на управление процессами, которые связаны с более эффективным сопротивлением накоплению повреждений в клетках или за их пределами».

В этом контексте инвестиционная стратегия «орфанного входа», которую описывает основатель ПАО «Артген биотех» Артур Исаев, выглядит крайне логичной: «Сейчас наш фокус — генная терапия, лекарства от возраст-зависимых заболеваний. Но через орфанные заболевания». По оценке инвестора, разработать и зарегистрировать препарат для редкой болезни с четкой генетической причиной проще и быстрее. Доказав безопасность и эффективность на этой нише, можно двигаться к более широким возраст-ассоциированным показаниям.

Диспансеризация дешевле

Эксперты не видят особого смысла в полном геномном секвенировании (WGS) для здорового человека. Алексей Чуров категоричен: «Знание „текста“ вашего генома не даст вам никаких преимуществ в плане профилактики заболеваний. Для здорового человека без специфических показаний полное геномное секвенирование сегодня имеет скорее исследовательскую, чем практическую клиническую ценность».

Дмитрий Крюков соглашается: «Предположим у здорового молодого человека в геноме обнаружили несколько вариантов генов, которые имеют связь с развитием онкозаболевания. И что? Он может никогда не заболеть раком, а умереть от инфаркта в 60 лет».

Если у человека в анамнезе есть какие-то психические заболевания, аномалии развития у близких родственников, это прямое показание для генетического обследования, убежден заместитель директора научно-исследовательского медицинского центра «Геронтология» Андрей Ильницкий. Но если речь идет о хронических неинфекционных заболеваниях или о такой материи, как продолжительность жизни, здесь куда полезнее простая диспансеризация.

«Известно, что развитие болезни Альцгеймера связано с белком аполипопротеин E4 (ApoE4): если он есть, то вероятность заболеть приближается к 100%, — рассуждает Андрей Ильницкий. — Но даже если мы выявляем этот белок, с ним ничего не поделаешь: пациент получит стандартные рекомендации по профилактике болезни Альцгеймера: правильное питание, физическая активность, социализация, выявление и лечение хронических заболеваний, хороший сон. Это применимо и к человеку, у которого есть генетическая предрасположенность к болезни Альцгеймера, и к человеку, у которого этой предрасположенности нет».

Больше новостей читайте в нашем телеграм-канале @expert_mag