Высокие потолки — метра четыре, не меньше. Солнечный свет через такие же высоченные окна заливает небольшой кабинет — три стола и шкаф. Типичное помещение в одном из корпусов МГУ имени Ломоносова на Воробьевых горах. Это кабинет доктора физико-математических наук Владимира Сулимова, своеобразная штаб-квартира ученых, которые разрабатывают лекарство от СПИДа.
Идея
— До сих пор лекарства разрабатываются эвристическим методом, — говорит Сулимов, кликая мышкой, чтобы открыть на компьютере презентацию. — По косвенным признакам пытаются предположить, что такое-то средство может помочь от такой-то болезни. В общем, все делается на основе озарений либо перебором большого числа химических соединений. При этом синтезируются и проверяются сотни тысяч новых молекул — вероятно, какое-то из них да окажется нужным средством.
Четыре года назад команда Сулимова в научно-исследовательском центре МГУ создала компьютерную программу, которая должна сделать разработку лекарств «рациональной». Вместо того чтобы синтезировать тысячи соединений нужного химического класса, на компьютере рисуется модель, допустим, белка—мишени вируса, работу которого надо заблокировать, обезвредив тем самым вирус. Потом также на компьютере подбираются нужные молекулы-ингибиторы — те, что могут обезвредить вирус. Химические соединения, на которые возлагается больше всего надежд, синтезируются и проверяются.
На экране трехмерное изображение молекулы белка. Она, оказывается, выглядит совсем не так, как рисуют в учебниках: это не аккуратная решеточка, а сгусток. Для наглядности в компьютерной модели цветом выделены отдельные атомы. В сгустке есть впадина — активный центр, то есть «рабочий инструмент» белка. Именно в этот активный центр должна «сесть» молекула-ингибитор, которая сделает работу белка вируса невозможной. Из курса школьной химии мы помним, что катализатор ускоряет реакцию, ингибитор — замедляет.
Как бы цинично это ни звучало, но именно на СПИДе производители лекарств могут хорошо заработать
— Нашей команде молекулярных дизайнеров предложили поработать над проектом создания средства против образования тромбов, — рассказывает Сулимов. — Финансировался проект за счет государства и частного капитала, инвестором выступила УК НИКОР. Была задача сделать ингибитор тромбина. Тромбин — это белок, который обеспечивает свертываемость крови, и именно он приводит к образованию тромбов, от которых умирают люди. Мы рисовали молекулы, рассчитывали их энергию связывания с тромбином с помощью нашей оригинальной компьютерной программы, отдавали на синтез лучшие и экспериментально проверяли их активность в лаборатории профессора Фазли Атауллаханова в Гематологическом научном центре РАМН. И в итоге мы нащупали новый класс ингибиторов, который на два порядка активнее, чем существующий. За полтора года работы мы перебрали на компьютерах 6 тыс. соединений, 20 из них отдали на синтез, и как раз 20-е стало новым ингибитором. А теперь представьте, если бы мы проверяли все 6 тыс.?
Время играет против инвестора: основные затраты в разработке лекарств приходятся на зарплаты ученым
Синтез одного соединения стоит $1 тыс. Мы потратили $20 тыс., тогда как, не используй мы компьютерное моделирование, затраты были бы порядка $6 млн. Об эффективности метода компьютерного моделирования можете судить сами. Сейчас по этим новым ингибиторам тромбина идут доклинические испытания.
Вдохновившись успехом разработок по тромбину, команда Сулимова и НИКОР решили начать второй проект — по разработке лекарства от СПИДа, а конкретнее по поиску белка, который бы ингибировал, то есть тормозил одну из стадий развития вируса в организме. Было создано ООО «Виктори фармасетикл», в котором ученым принадлежит 49%, а 51% — НИКОРу. За счет внесенных инвесторами средств был поднят уставный капитал, и начались исследования.
— 15 месяцев мы работали очень активно. Было сделано 68 новых соединений из разных классов, 25 оказались ингибиторами. Мы проходили все этапы: дизайн ингибиторов, синтез, измерение активности соединений «в пробирке». Затем самые активные испытывались на клетках на предмет того, как они тормозят размножение вируса, и те, у которых результаты наилучшие, проверяли на мышах на токсичность. Но вот только у нас никак не получились достаточно активные ингибиторы, пока мы не нащупали очень интересную и очень простую идею. Мы знали, что в активном центре белка-интегразы (то есть в месте, куда должен «сесть» новый белок-ингибитор) находятся два иона металла магния. Ингибиторы должны связываться с ними. А это непросто: молекула должна образовать связи в определенном направлении. Мы рисуем, синтезируем, делаем эксперимент — не связываются. И только потом мы догадались, что наши ингибиторы получаются при синтезе в другой геометрии, из-за чего связи не образуются. Оказалось также, что до синтеза можно на компьютере рассчитать энергию соединения и понять, будет ли оно нужной «формы». После этого у нас стали получаться ингибиторы, — в этом месте Сулимов радостно улыбается. — Но именно на этом этапе проект был заморожен. У нас еще нарисовано несколько десятков соединений, которые надо синтезировать, уже пользуясь последними расчетами. Нам бы поработать еще год-два — и мы бы обязательно получили lead compound (основу лекарства. — Прим. D’). У нас есть для этого целая команда ученых: физики, программисты, биохимики (группа профессора Марины Готтих из МГУ) и вирусологи (лаборатория профессора Дмитрия Носика Института вирусологии РАМН).
Сейчас «Виктори фармасетикл» готова продать долю в своем бизнесе стороннему инвестору, который даст денег на дальнейшие разработки: по оценкам Сулимова, на два года работы для получения lead compound требуется порядка 20 млн руб.
Где прибыль
Приведенный выше пример — типичный венчурный проект. Перспективы его выглядят туманно, однако в случае успеха инвестиции могут принести многократную отдачу.
Начнем с того, что рынок лекарств почти не зависит от циклических спадов экономики: люди всегда болеют и всегда покупают лекарства. Если же речь идет о СПИДе, то тут (как бы цинично это ни звучало) можно особенно много заработать. Вирус иммунодефицита человека требует постоянной поддерживающей терапии, ведь избавиться от него невозможно.
— На Западе, например, к разработке лекарств подходят очень просто: смотрят, какое средство наиболее востребовано и каков будет объем рынка к моменту выхода на него лекарства, — говорит Сулимов, открывая графики. — В России уже сегодня, возможно, около 1 млн ВИЧ-инфицированных (по официальной статистике, примерно 500 тыс.), и количество зараженных растет. Данные есть пока только по 2007 году: по его итогам число больных СПИДом в России выросло на 12%.
Единого препарата, который бы подавлял развитие вируса, нет, ВИЧ-инфицированные постоянно принимают целый ряд лекарств по определенной схеме. В США на лечение одного больного ежегодно тратится $5–12 тыс. В России Михаил Зурабов, будучи министром здравоохранения, говорил о $3 тыс. на больного в год. Таким образом, уже сейчас рынок лекарств от СПИДа в одной только России имеет емкость $3 млрд.
Останавливать ВИЧ пытаются разными способами. Но пока лишь одно лекарство является прямым ингибитором ВИЧ-интегразы — останавливает встраивание ДНК вируса в геном человека. Это препарат Isentress, производимый фармкомпанией Merck. Собственно, цель проекта группы ученых МГУ — запатентовать такой же ингибитор ВИЧ-интегразы (немного другой по структуре, но с таким же принципом действия).
Почему такое внимание именно ингибитору интегразы? Считается, что это лекарство нового поколения: ведь все существующие сегодня средства против ВИЧ очень токсичны. Тогда как именно ингибитор интегразы может оказаться значительно менее «ядовитым»: аналога интегразы в организме человека нет, и «правильный» ингибитор к ней не будет связываться с другими белками человеческого организма и мешать им выполнять свою обычную работу. Таким образом, именно ингибиторы ВИЧ-интегразы в перспективе могли бы заменить собой все те горсти таблеток, которые вынуждены поглощать больные СПИДом сегодня.
Вскоре на рынок может выйти еще один ингибитор ВИЧ-интегразы, разработанный Japan Tobacco. Сейчас он проходит клинические испытания и, как ожидается, в ближайший год получит одобрение на применение. Japan Tobacco продала патент на это лекарство за $15 млн. Если клинические испытания будут успешно пройдены, компания получит еще $90 млн, а также роялти от продаж. На эти цифры могут ориентироваться инвесторы, которые хотят просчитать будущее проекта.
Создание ингибиторов ВИЧ-интегразы осложняется тем, что препараты очень часто получаются высокотоксичными. Именно поэтому используемая группой Сулимова рациональная разработка лекарств так важна: если на стадии испытаний «слетает» один кандидат, то у вас должен быть наготове другой и третий, чтобы какое-то из средств в итоге оказалось подходящим по всем признакам препаратом. Такой «конвейер» можно организовать, только если соединения синтезируются не все скопом, а после тщательного отбора, который как раз и обеспечивает компьютерное моделирование молекул.
В чем убытки
Глядя на сегодняшний рынок акций (да и облигаций), можно сгоряча решить, что риски инвестирования в ценные бумаги и такие вот венчурные проекты уже практически сравнялись.
Однако венчур опасен тем, что невозможно заранее рассчитать размер затрат инвестора. «Все дело во времени, — признает Владимир Сулимов. — Рано или поздно мы получим ингибитор, просто, возможно, нам понадобится больше времени, чем мы думаем сейчас. Синтез — это творческий процесс, и его результаты не всегда можно предсказать». Но время играет против инвестора: основные затраты в разработке лекарств — это зарплаты ученым (на втором месте — реактивы). И сейчас речь идет лишь о первой стадии проекта, то есть непосредственно о получении соединения. Если оно будет получено успешно, нужно быть готовым инвестировать суммы другого порядка в следующий этап (см. «Непредсказуемые системы»). Если мы представим, что разработка будет вестись, к примеру, десять лет и в каждый год затраты будут составлять по $1 млн, то даже возможность в итоге продать соединение за $15 млн будет попросту неинтересна: слишком низкая прибыль при таких рисках и таком сроке. Надо также помнить, что в самом плохом случае лекарство так и не будет изобретено.
Часто проблема кроется в плохой проработке проекта. Инвесторы, вкладывающие в разработку лекарств, рассказывают: в отличие от Запада в России почти все проекты зреют в государственных учреждениях. В результате формально разработка принадлежит государству, и приходится ломать голову над тем, как права на нее могут быть приватизированы. Большинство авторов — истинные ученые, которые очень мало задумываются о коммерциализации своих изобретений. В этом случае они могут рассчитывать лишь на «посевные инвестиции» — разработку проекта с нуля «бизнес-ангелами» с целью довести его до ума и продать уже венчурному фонду.
Отдельный разговор о патентах: найденное соединение необходимо патентовать, на что требуются отдельные затраты. Патент может быть российским (в этом случае любая западная компания сможет немного видоизменить формулу соединения и запустить схожий препарат в производство за рубежом) либо международным — затраты на такой патент на порядок выше (около $100 тыс.).
Вывод напрашивается простой: инвестировать в разработку лекарств могут только настоящие энтузиасты. Возможная большая прибыль будет для них лишь приятным, но все же побочным продуктом. В конце концов право сказать «я сделал лекарство от СПИДа» дорогого стоит само по себе.
