Атака на память

Содержимое нашей черепной коробки остается для ученых "черным ящиком"

Нейробиологи, исследующие механизмы функционирования памяти на молекулярном уровне, часто называют мозг "розовым ящиком" (по аналогии с "черным ящиком" - понятием, используемым в кибернетике при изучении объекта с неизвестной внутренней структурой), признавая тем самым, что работа этого важнейшего органа продолжает в значительной степени оставаться для них загадкой. На борьбу с тайнами мозга брошены огромные интеллектуальные и финансовые ресурсы. Например, Американское общество нейробиологов является сегодня самым крупным по численности научным обществом в мире: его съезды собирают до 15 тыс. ученых мужей. Серьезную моральную поддержку исследователям оказало в конце ушедшего века и правительство Соединенных Штатов, официально провозгласившее 90-е годы "десятилетием мозга". Сегодня уже можно подвести предварительные итоги этого беспрецедентного в истории науки "мозгового штурма".

Дрозофилы под током

Публикации об успехах нейрофизиологов и биохимиков в познании деятельности мозга и механизмов памяти в последние годы с завидной периодичностью украшают научно-популярные рубрики мировых СМИ. "Мозговое десятилетие" 90-х завершилось на мажорной ноте - за исследования механизмов медленной синаптической передачи нервных импульсов от нейрона к нейрону Нобелевская премия 2000 года по физиологии и медицине была присуждена американцам Полу Грингарду и Эрику Кенделу и шведу Арвиду Карлссону. Им удалось окончательно подтвердить, что память большинства живых существ работает благодаря действию так называемых нейротрансмиттеров, особых веществ, изменение концентрации которых в местах соединения нейронов друг с другом приводит к образованию несущего информацию импульса. В отличие от наступающих за миллисекунды эффектов классических нейромедиаторов действие исследовавшихся учеными дофамина, норадреналина и серотонина развивается за сотни миллисекунд, секунды и даже часы. Именно этим и обусловлено длительное, модулирующее влияние этих нейротрансмиттеров на функции нервных клеток (данные вещества часто вовлечены не в передачу быстрых сигналов для движения или речи, а в "оркестровку" сложных состояний нервной системы - воспоминаний, эмоций, настроений).

Следует также упомянуть о новом классе веществ, синтезированных в первой половине 90-х годов калифорнийцами Гарри Линчем и Гарри Роджерсом: эти вещества, названные авторами ампакинами, облегчают образование все тех же синаптических связей, с помощью которых происходит передача нервных импульсов между нейронами. На их основе компания Cortex Pharmaceuticals еще в 1994 году создала лекарство ампалекс, предназначенное для борьбы с болезнью Альцгеймера, одним из основных симптомов которой является прогрессирующая потеря памяти. Предварительные испытания в Европе показали, что две трети принимавших новое лекарство пожилых людей при прохождении тестов, проверяющих работу памяти, увеличили свои показатели в четыре раза - до уровня, соответствующего характеристикам среднестатистического гражданина тридцати пяти лет от роду. В настоящее время испытания действия ампалекса проводятся и в США.

2000 год принес еще один многообещающий результат: двум биохимикам из Нью-Йорка, Джерри Йину и Тиму Талли, удалось установить, что белок под названием CREB ответственен за образование долговременной памяти у дрозофил (поскольку нервные клетки человека и дрозофилы принципиально не отличаются, CREB может играть ключевую роль в процессе запоминания не только в мушином, но и в человеческом мозге). Дрозофил обучали, обдувая их струйками воздуха с различными ароматами, причем подача одного из запахов сопровождалась ударом электрического тока. Оказалось, что мухи с нормальным содержанием CREB обучаются избегать опасного запаха за десяток ударов, с низким содержанием - вообще не могут выработать такого навыка, а с повышенным содержанием - уже после первого удара запоминают опасный запах навсегда. Американские биохимики обнаружили, что CREB запускает процесс выработки нейронами белков, усиливающих синаптические связи. Соответственно, возникает возможность создания эффективного лекарства для лечения нарушений памяти. Воодушевленные этой благородной целью, Йин и Талли тут же в складчину основали компанию Helicon Therapeutics.

И наконец, в середине мая 2001 года появилась информация об очередном перспективном открытии, сделанном группой ученых под руководством Алсино Силвы и Пола Фрэнкланда в Институте исследования мозга Калифорнийского университета (UCLA). По словам г-на Фрэнкланда, в результате экспериментов над лабораторными мышами (более близкими, чем муха-дрозофила, "родственниками" человека) удалось обнаружить еще один белок с труднопроизносимым названием альфа-CaMKII, несущий ответственность за преобразование кратковременной памяти в долговременную в коре головного мозга.

Любопытно, что несколькими месяцами ранее д-р Силва установил, что в образовании долговременной памяти у мышей важную роль играет и упоминавшийся выше белок CREB.

Принимая во внимание столь бурную новейшую историю этой отрасли нейробиологических исследований, а также объявленные все тем же доктором Силвой планы перейти в дальнейшем к изучению "прочих белков, вовлеченных в процесс хранения информации в памяти", с достаточно высокой степенью вероятности можно предположить, что в скором времени будет обнаружена еще как минимум пара-тройка жизненно важных для памяти белков. И это, в свою очередь, неизбежно повлечет за собой создание их авторами примерно такого же количества новых венчурных компаний.

В поисках молекул памяти

Кратковременная память, согласно общепринятой в настоящее время точке зрения, заключается в протекании нервного импульса по замкнутому контуру из нейронов. Подобные кольцевые токи могут существовать до нескольких минут, в течение которых в кратковременной памяти сохраняется информация о том или ином событии.

Что же касается механизмов образования долговременной памяти, здесь особой ясности достичь пока не удалось (по сути, это одна из самых малоисследованных зон в нейробиологии). В 60-х годах наиболее перспективной представлялась биохимическая теория долговременной памяти. Ее возникновение было вызвано наблюдавшимся в то время бумом молекулярной биологии, для которой ключевым являлось понятие информации. Исследуемые гигантские молекулы - белки, ДНК, РНК - отличались от гораздо более "скучных" малых молекул, с которыми приходилось иметь дело раньше, тем, что они содержали огромные массивы информации. А поскольку мозг - инструмент для переработки информации, логично было предположить, что его работа основана на использовании этих информационных макромолекул. Если ДНК служит носителем генетической памяти, то почему бы ей, РНК, или белкам не быть также носителем памяти мозга, выступать в роли "молекул памяти"? Подтверждением этой гипотезы был экспериментально доказанный факт усиления биосинтеза белков и РНК в мозге крыс, проходивших курс обучения тем или иным "полезным" навыкам (балансировке на проволоке, доставанию корма строго правой лапой и т. п.). При введении же в мозг крыс ингибиторов, блокирующих синтез РНК, их способность к подобному обучению резко падала.

Позже были проделаны и более наглядные эксперименты для подтверждения биохимической теории памяти. Так, американский ученый Аллан Джекобсон в середине 60-х обучал крыс подходить к кормушке при вспышке света, после чего экстрагировал из их мозга РНК и вводил ее в пищеварительный тракт необученных особей. Те, как оказалось, тоже приобретали склонность подходить к кормушке при подаче световой вспышки, даже если та была пуста. Джекобсону удалось даже передать таким образом навык подхода к кормушке от крыс хомячкам.

Подобные исследования проводились и на "человеческом материале". Например, американский исследователь Юэн Камерон добавлял в пищевой рацион пожилых людей с расстройствами памяти большие количества экстракта дрожжевой РНК. По его утверждениям, это значительно повышало способность его пациентов вспоминать события прошлого. Правда, скептики объясняли подобный исход улучшением общего психического состояния обитателей дома для престарелых от сознания того, что их поместили в клинику и проявляют к ним повышенное внимание в ходе эксперимента. Во всяком случае, большинство попыток воспроизвести эти результаты закончилось неудачей.

Многочисленные проколы экспериментаторов привели к тому, что "биохимический энтузиазм" постепенно сошел на нет и за последние два десятилетия популярность этой теории памяти у мирового нейробиологического сообщества резко упала: работы, посвященные поискам магических "молекул памяти", сегодня уже практически не ведутся. Впрочем, справедливости ради отметим, что прямых экспериментов, сколько-нибудь убедительно опровергающих биохимическую теорию, тоже никому до сих пор осуществить не удалось.

Что помнят мыши

В настоящее время среди нейробиологов наиболее популярен комплексный подход к объяснению механизмов функционирования долговременной памяти: она представляется свойством мозга как системы в целом, а не его отдельных молекулярных или клеточных компонентов. В упрощенной интерпретации этого подхода переводу информации из краткосрочной памяти в долговременную соответствует образование синаптических связей между нейронами, и чем больше их возникает, тем "богаче" память индивидуума. Под влиянием каких-либо ощущений, мыслей или эмоций происходит припоминание - возбуждение отдельных нейронов активизирует весь ансамбль, ответственный за хранение той или иной информации (данный подход был впервые предложен американцем Доналдом Хеббом в 1949 году).

Подобный взгляд на долговременную память подкрепляется следующим классическим экспериментом: если взять две одинаковые группы крыс и одну поместить в однообразные условия существования, а другой предоставить возможность развиваться, охотиться и растить потомство в обстановке, полной разнообразных впечатлений, то к концу жизни у представителей второй группы окажется примерно в сто раз больше связей между нейронами, чем у первых (из чего, по-видимому, следует, что престарелые "вольные крысы" значительно "мудрее" своих "ограниченных" собратьев).

Однако в целом создается впечатление, что постулирование некоего универсального принципа работы долговременной памяти, базирующегося на динамических изменениях концентрации нейротрансмиттеров в синапсах, пока оставляет больше вопросов, чем ответов. По сути, вплоть до недавних успехов с белками CREB и альфа-CaMKII о самом механизме образования межнейронных синаптических связей было известно совсем немного.

Проведенные этой весной исследования Силвы и Фрэнкланда - безусловно, важный шаг к пониманию механизмов этого процесса. В ходе экспериментов над многострадальными мышами у части особей искусственно понижался уровень содержания в организме белка альфа-CaMKII, но никакого "насилия" над гиппокампом, ответственным за перевод информации из кратковременной памяти в долговременную, не производилось. Другая часть животных вообще была оставлена без изменений. Далее обе группы испытуемых обучались стандартному набору действий и демонстрировали в учебе схожие краткосрочные успехи. Однако при повторном тестировании через несколько дней после обучения мыши с дефицитом белка в отличие от здоровых особей полностью утратили приобретенные навыки. Из этого учеными был сделан вывод о повреждении механизма запоминания у мышей из первой группы - обедненная белком кора их головного мозга, несмотря на нормальную работу гиппокампа, оказалась не в состоянии перевести полученную в ходе обучения новую информацию в "перманентную форму". Тем самым авторам эксперимента удалось доказать, что белок альфа-CaMKII - важнейший элемент инициирования нервных межклеточных процессов, необходимых для работы долгосрочной памяти в коре мозга.

Однако от выявления этого ключевого нейротрансмиттера до первых реальных успехов в практической плоскости (получения лекарственных препаратов, способных эффективно улучшать работу человеческой памяти) по-прежнему лежит дистанция огромного размера. Так, по мнению доктора биологических наук Ары Базяна из московского Института высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН, ни один из созданных на сегодня препаратов для улучшения памяти не дает сколько-нибудь серьезного результата, а большинство сообщений о прорывах в этой области вызваны прежде всего "естественным стремлением исследователей привлечь под свои разработки побольше сторонних средств".

В целом же текущая ситуация в сфере нейробиологических исследований имеет сильное сходство с картиной, наблюдающейся в генетике: и там и там за последние годы ученым удалось достичь безусловных теоретических и отдельных практических успехов, но полученные ими результаты - лишь очень поверхностное приближение к сущности происходящих в организмах живых существ процессов. Проникнуть глубоко внутрь "розового ящика", так же как и далеко продвинуться по бесконечному геномному лабиринту, - пока непосильная задача для современного уровня развития науки. Впрочем, ученые, как правило, предпочитают не думать об ограниченности доступного им "инструментария" - подобные размышления отнюдь не способствуют плодотворной работе их собственных "розовых ящиков".

Крыса с удаленным мозгом

Постулат о том, что высшие мыслительные функции человека (включая память) осуществляются в коре головного мозга, сравнительно небольшом образовании толщиной около трети сантиметра, сегодня считается более чем очевидным. Пожалуй, самое убедительное свидетельство его справедливости - опыты канадского нейрофизиолога и нейрохирурга Уайлдера Пенфилда, проведенные в 50-х годах в Монреале. В ходе исследований по выявлению очага эпилепсии он обнажал поверхность мозга больных (иначе говоря, трепанировал их черепа) и раздражал определенные участки коры полушария мозга пациента с помощью электродов. Больные при этом находились в сознании, под местным наркозом, и могли описывать свои ощущения. Как оказалось, при раздражении тех или иных участков коры пациенты переживали яркие воспоминания различных моментов своего прошлого.

Человеческая память бывает двух видов - кратковременная и долговременная. Кратковременная память характеризуется малым объемом и небольшим (порядка 30 секунд) временем хранения, причем главную роль в образовании кратковременной памяти играют лобные доли головного мозга. У долговременной памяти и объем, и время хранения информации практически не ограничены. В качестве кладовых этого вида памяти выступают уже височные отделы коры. Впрочем, выделить участки коры, где хранится память о тех или иных специфических событиях, никому пока так и не удалось. В качестве возможного объяснения этих безуспешных попыток учеными было сделано предположение, что записи о том или ином конкретном событии дублируются в разных участках коры. Косвенно это подтверждают эксперименты американца Карла Лэшли, проведенные в начале 60-х годов: сначала он обучал крыс проходить через лабиринт, а затем поочередно удалял различные части их мозга. Как оказалось, вне зависимости от того, какая часть удалялась, крысы всегда сохраняли способность ориентироваться в лабиринте (проверять их реакцию на полное удаление мозга дотошный исследователь не стал).

Важную роль в функционировании памяти играют подкорковые образования. В первую очередь это касается парной извилины, расположенной в основании височной доли и плотно упакованной нервными клетками, - гиппокампа (в переводе с латыни -"морской конек", что отражает ее отдаленное сходство с изогнутым хвостом этой рыбы). Гиппокамп служит своеобразным "ситом", отсеивающим информационную шелуху и пропускающим действительно важную информацию из кратковременной памяти в долговременную.

Наиболее рельефно роль гиппокампа отражается в поведении больных, у которых по тем или иным причинам эта извилина выходила из строя. Большинство таких наблюдений было сделано в 50-60-е годы, а самым хрестоматийным больным стал некий канадец, известный в научной литературе под инициалами Х. М. (на результатах исследования его памяти сделало себе карьеру немалое число североамериканских нейропсихологов). Его состояние стало следствием запланированной операции, проведенной теми же эскулапами, которые потом ничтоже сумняшеся и стали его изучать: "лечение" страдавшего эпилепсией бедняги состояло в удалении значительных участков мозга включая передние две трети гиппокампа.

Другим экспериментальным подспорьем были жертвы несчастных случаев (так, один из них получил удар рапирой, которая проникла в мозг через ноздрю). Личностных изменений у таких больных не наблюдалось, их интеллект не уменьшался, а реакция на внешние события была вполне нормальной. Сохранялась память о событиях, предшествовавших моменту операции, нормально функционировала и кратковременная память. Однако способность переводить новую информацию из кратковременной памяти в долговременную с утратой гиппокампа полностью исчезала. Знакомиться с таким человеком приходилось при каждой новой встрече: достаточно было минутного интервала, и сведения о новом знакомом напрочь улетучивались у него из головы. Не могли больные с поврежденным гиппокампом и смотреть фильмы по телевизору: во время рекламных пауз они забывали сюжетную линию.