Непойманный гриппер*

Галина Костина
24 марта 2008, 00:00

Вирус гриппа за миллионы лет научился так приспосабливаться к организму-хозяину, что для борьбы с ним ученым приходится постоянно искать все новые и новые средства

*Gripper (фр.) — схватывать, царапать когтями. От этого французского глагола происходит название гриппа.

Ежегодно в мире болеет гриппом 5–10% взрослых и 20–30% детей. От осложнений умирает от 250 до 500 тыс. человек. Такая высокая смертность во многом связана с тем, что к этой болезни многие относятся слишком легкомысленно. Грипп — одно из примерно двухсот острых респираторных вирусных заболеваний (ОРВИ). От других ОРВИ он отличается более тяжелым течением болезни и многочисленными осложнениями, поэтому специалисты выделяют его в отдельную группу. Правда, «считают» их вместе, если речь идет о превышении эпидемиологического порога заболеваемости. В этом году в России эпидемия гриппа началась позже обычного — в феврале, и хотя пик заболеваемости во многих городах, например в Москве и Санкт-Петербурге, начал спадать, в марте эпидемия пришла в Пермь, Красноярск, Омск, Архангельск, Рязань, Нижний Новгород. Ежегодно в стране регистрируется от 27 до 40 млн заболевших гриппом и ОРВИ.

Победить вирус вряд ли возможно. Он сожительствует с многоклеточными, в том числе и с человеком, много лет, и этот союз, по-видимому, зачем-то нужен природе. Поэтому к его ежегодным нашествиям всегда готовятся. Еще лет пятьдесят назад грипп лечился лишь симптоматически. Изучение самого вируса позволило подобраться к его уязвимым местам и начать практику целевой, противовирусной терапии. Однако флю (от инфлюэнцы, так раньше называли грипп) не сдается. Этот вирус столь изменчив и изворотлив, что ученым нужно постоянно искать новые средства для того, чтобы подавлять его хотя бы на некоторое время.

Король эпидемий

Откуда появились вирусы, ученые до сих пор спорят. Есть несколько гипотез их происхождения. Одни считают, что вирусы — это потомки древних одноклеточных форм жизни, например бактерий, претерпевших регрессивную эволюцию. Другие — что это потомки доклеточных форм жизни, освоившие паразитический способ существования. Третьи называют вирусы взбесившимися генами, полагая, что они могут быть кусочками клеточных генетических структур. Четвертые допускают, что возможны различные пути их возникновения. Разные версии происхождения вирусов порождают и споры вокруг появления сравнительно новых вирусов, к примеру ВИЧ или возбудителя атипичной пневмонии. Может, это взбесившиеся гены зеленой мартышки? Главный научный сотрудник Института биологии гена Анатолий Альтштейн, недавно излагавший «Эксперту» свою гипотезу происхождения жизни, считает, что первыми живыми системами были очень похожие на вирусы протовироиды. Но вирусы появились не от них непосредственно, а лишь после того, как появились первые клетки. Дефектные геномы в них могли существовать за счет полноценных — так начал развиваться паразитарный механизм жизни. Так появились вирусы — паразиты, которые могут жить, лишь используя ресурсы клетки хозяина. Все вирусы, по мысли Альтштейна, происходят из вирусов же, как клетка из клетки, и не возникают случайно. Они эволюционируют. Вирус гриппа, по его мнению, находится на довольно поздней ступеньке эволюции, поскольку его геном содержится в РНК. Первые вирусы, по идее ученого, должны были содержать генетическую информацию в ДНК.

Грипп, как никакая другая инфекция, склонен ежегодно вызывать массовые вспышки заболеваний, которые называют эпидемиями. Три-четыре раза в столетие вирус может вызывать глобальные вспышки — пандемии. Первые упоминания о болезнях с синдромами, похожими на гриппозные, относят к 412 году до нашей эры. Такую эпидемию описал Гиппократ. Встречаются упоминания о крупных эпидемиях в XII и XVI веках. Начиная с пандемии 1889 года доступными для ученых стали сыворотки переболевших людей, таким образом появляется первая информация о самом возбудителе болезни. Считается, что первый вирус гриппа был выделен еще в начале XIX века в Италии от кур. Тогда смертоносное заболевание прозвали «чума птиц» (как позже выяснилось, это был один из вирусов птичьего гриппа). В 1931 году в США выделили вирус гриппа свиней и двумя годами позже в Англии — вирус гриппа человека. Ученый из Национального института медицинских исследований Уилсон Смит, заболев гриппом, использовал смывы из своей носоглотки для того, чтобы вызвать заболевание у подопытных хорьков (заражавших затем друг друга). Уже в 1936 году была создана первая вакцина от гриппа, что было сначала воспринято как окончательная победа. Ведь победили же таким образом оспу. Однако чем больше изучали вирус гриппа, тем больше понимали, что вакцинация — это лишь один из способов сдерживания вируса, но не смертельное оружие против него.

Он вроде бы примитивен и хорошо известен — такой шарик диаметром примерно сто нанометров, весь утыканный специальными белками (см. схему). Белков этих три — они отвечают за проникновение в клетку и выход из нее новых вирусных частиц. Генетическая информация записана в нити РНК, причем геном состоит из восьми разных фрагментов: ниточки РНК намотаны на белки-остовы. Каждый фрагмент кодирует всего-то один-два белка. А много ли этому паразиту нужно! Такая структура генома позволяет вирусам скрещиваться: если в одной клетке окажется два разных вируса и они обменяются генами, появится новая частица из разных фрагментов. Ученым понятны механизмы проникновения и размножения вирусов гриппа. Тем не менее темных пятен в их эволюции остается немало. К примеру, нет стопроцентного знания о том, как циркулируют различные подтипы вируса, куда уходят, когда заканчивается эпидемия, действительно ли природным резервуаром гриппа человека служат птицы, как и когда появляется пандемический подтип, почему косит определенные категории людей. Эта неопределенность вызвала серьезную панику во всем мире несколько лет назад, когда был обнаружен вирус птичьего гриппа H5N1. Помимо того что этот вирус поражал многих людей, контактировавших с зараженными птицами, он появился в период статистического ожидания очередной пандемии (периоды между пандемиями составляют от 10 до 40 лет). До 1977 года сохранялось представление, что один подтип вируса всегда вытесняет другой. Подтип, вызвавший ураганную испанку, унесшую около 40 млн жизней, — H1N1 — циркулировал с 1918-го по 1957 год. Пандемию 1957 года вызвал подтип H2N2, а пандемию 1968 года — подтип H3N2. Но в 1977 году появился старый знакомый — H1N1, но при этом он не вытеснил H3N2, и сейчас они циркулируют вместе, вызывая сезонные эпидемии. «Считается, что новая мощная инфекция подхлестывает иммунитет и к старым вирусам тоже. Если у большой массы людей повышается так называемый коллективный иммунитет, то старый вирус еще какое-то время циркулирует, а потом исчезает. Почему после 1977 года сложилась такая загадочная ситуация? Возможно, старый подтип появился, потому что уже ушло то поколение, у которого к нему был иммунитет, — он ведь не появлялся 20 лет» — говорит член-корреспондент РАМН, руководитель лаборатории НИИ вирусологии им. Д. А. Ивановского РАМН Николай Каверин.

Вирус гриппа вроде бы примитивен и хорошо известен — такой шарик диаметром примерно сто нанометров, весь утыканный, словно морская мина, специальными белками

Люди, птицы, свиньи

Циркулирующий среди людей вирус все время меняется. Как говорят ученые, после пандемии он дрейфует. Это означает, что в его поверхностных белках, которые называют его антигенами, происходят изменения. Но поскольку эти изменения не очень велики, выработанные у человека на этот вирус антитела все же предохраняют его от болезни, хотя и слабее. Но если происходят замены в тех участках белка, которые связываются с антителами, болезнь может прорвать оборону, так как антитела уже не будут блокировать проникновение вирусов в клетку. Это объясняет тот факт, что вспышки гриппа и эпидемии случаются каждый год.

Когда же происходят значительные изменения в антигенах, иммунная система вообще не узнает этот новый вирус, люди оказываются беззащитны, и тогда зараза распространяется как пожар. У циркулировавшего после испанки гриппа H1N1 кардинально изменились оба антигена — и гемагглютинин, и нейраминидаза, что и вызвало «азиатскую» (H2N2) пандемию 1957 года. В 1968 год сменился только гемагглютинин — возник подтип H3N2. Такие кардинальные изменения в антигенах ученые называют антигенным сдвигом или шифтом. «У шифта иной механизм, чем у дрейфа, — объясняет Николай Каверин. — В его основе лежит не отбор мутантов, как при дрейфе, а обмен генами. Этот обмен называют реассортацией. Анализ многочисленных штаммов вирусов, выделенных от человека, птиц, свиней и других животных, позволил сделать вывод, что пандемические вирусы возникают, скорее всего, в результате скрещивания человеческого вируса с каким-то другим, чаще — птичьим. В результате гены человеческого вируса позволяют такому гибриду хорошо размножаться в человеческих клетках, а “птичьи” гены обеспечивают его устойчивость к защитным силам иммунитета человека». Предполагается, что такое скрещивание вирусов может происходить, к примеру, в свинье, чьи рецепторы схожи с человеческими. Эти предположения отчасти подтверждаются тем, что большинство пандемий идет из стран Юго-Восточной Азии, где очень тесно соседствуют друг с другом люди, птицы, свиньи.

Появление птичьего гриппа H5N1 в 1997-м, а затем в 2003 году, когда от птиц стали заражаться люди, и при этом смертность превышала 60%, было воспринято как реальная угроза близкой пандемии. Птичий грипп плохо цеплялся к людям, поскольку у вируса нет сродства к клеткам носоглотки, но он мог скреститься с человеческим вирусом. «Почему мир был так напуган именно этим птичьим гриппом? Дело в том, что у него гемагглютинин устроен так, что он может быть разрезан протеазой, а значит, стать инфекционным не только в определенных клетках, скажем в утином желудочно-кишечном тракте, но и во многих других местах. И это объясняет, почему он вызывает такую страшную генерализованную инфекцию во всем организме», — объясняет Николай Каверин. Такой же высокой патогенностью обладает еще один птичий гемагглютинин — H7. Гибриды с такими птичьими подтипами могут быть поистине смертоносными для человечества. Пока этого не произошло. Тем не менее ВОЗ не устает напоминать, что угроза пандемии по-прежнему актуальна.

Применяйте утку

Самым действенным оружием против пандемии, а также ежегодной волны гриппа является вакцинация, которая должна вызвать выработку антител против соответствующего штамма. Над созданием прототипов вакцин для возможного птичьего мутанта бились во многих лабораториях мира. Создать такую вакцину очень трудно. Выделено было много штаммов разного уровня патогенности, из них выбирали наиболее распространенные и на их основе пытались делать вакцины. Но нельзя сделать вакцину против вируса, штамм которого еще не сформировался. Поэтому созданные сегодня в нескольких странах мира, в том числе и в России, вакцины — пока только основательная разработка, но не окончательный результат. Впрочем, и они могут в какой-то мере защищать от нового вируса. Те вакцины, которые готовятся ежегодно, делаются на основе уже известных штаммов, в последние годы гуляющих по миру. ВОЗ дает рекомендации, «по каким из них» делать вакцины. Если рекомендации точны, такие вакцины, по словам начальника управления регистрации и обеспечения качества лекарственных средств НПО «Микроген» профессора Сергея Коровкина, защищают почти на 98%. В России есть комиссия по гриппозным вакцинам и диагностическим штаммам, возглавляет которую академик Олег Киселев. Эта комиссия тоже дает свои рекомендации. В России ежегодно прививается примерно 40 млн человек. По поводу вакцинации часто спорят, нужно ли ее делать, но большинство ученых и медиков говорят: нужно. Другое дело — как. Эксцессы возникают, когда, к примеру, детей вакцинируют «строем». Ведь, чтобы избежать побочных эффектов, к каждому должен быть индивидуальный подход.

Если прививка не сделана, вирус все равно может встретить сопротивление иммунитета, сложившегося за те годы, пока гуляет определенный подтип. Наиболее чувствительны к нему маленькие дети, которые с ним еще не встречались, и у них нет соответствующих антител. «Для лечения гриппа сейчас есть эффективные средства, — говорит руководитель лаборатории респираторных вирусных инфекций с апробацией лекарственных средств НИИ вирусологии им. Д. А. Ивановского профессор Людмила Колобухина. — До 60-х годов двадцатого века лечились лишь симптомы гриппа. Позже появились целевые противовирусные препараты. Они могут использоваться также в комплексе с препаратами, активизирующими иммунную защиту, например интерферонами». К сожалению, заразившиеся люди не всегда обращаются к врачам, а лечатся сами все теми же симптоматическими средствами, которые неплохи для других ОРВИ или же могут использоваться как добавление к базовой терапии гриппа. Неумеренное потребление «пакетиков», по словам Колобухиной, иногда может давать чрезмерную нагрузку на сердечно-сосудистую систему.

Для гриппа не может быть универсального средства раз и навсегда. Долгое время самым эффективными средствами были препараты амантадина (в России — ремантадин). Это ингибиторы одного из поверхностных белков вирусной частицы — М2. Но более чем за 30 лет у вируса выработалась к нему резистентность (устойчивость). В США и Канаде — почти стопроцентная, из-за чего препараты этого ряда там выведены из обращения. Сейчас самым востребованным противовирусным средством в России является арбидол. «Это комплексный препарат, активизирующий иммунную защиту и имеющий антиоксидантные свойства, — говорит заместитель директора ФГУНИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г. Н. Габричевского РАМН профессор Евгения Селькова. — В исследованиях было показано, что он также действует как ингибитор гемагглютинина». Если говорить о мировой практике, то противовирусным препаратом номер один, рекомендованным ВОЗ как одно из самых эффективных средств лечения гриппа, является тамифлю — ингибитор нейраминидазы.

«Разработка тамифлю специалистами швейцарской фармацевтической компании “Рош” стала прорывом в лечении гриппа. Удалось создать препарат, воздействующий на ахиллесову пяту вируса — нейраминидазу, белок, отвечающий за способность вирусной частицы проникать в клетку и после размножения распространяться по всему организму, быстро вызывая болезнь. Нейраминидаза признана идеальной мишенью, поскольку активный участок этого белка одинаков у всех типов вируса гриппа (А и В) и весьма консервативен (что важно с позиций развития резистентности к действию препарата). Тамифлю относится к рецептурным лекарствам и должен применяться именно тогда, когда врач диагностирует грипп», — рассказывает глава представительства компании «Рош» в Москве Милош Петрович.

Зато без рецепта можно купить ставший в последние годы бестселлером в зимнюю пору гомеопатический препарат оциллококцинум. В его основе — печень барберийской утки. В свое время сотрудники французской компании «Буарон» обратили внимание, что сотрудники фермы, где содержались эти утки, в пору жесточайшей эпидемии гриппа не болели. Точный механизм действия препарата неизвестен. Но он работает! «Это действительно так, — подтверждает Евгения Селькова. — В недавних исследованиях, кстати, было показано, что этот препарат тоже каким-то образом подавляет функцию нейраминидазы».

Пока все эти препараты действуют довольно эффективно, но ученые не дремлют. «К вирусам трудно найти “пулю”, к примеру, такую, какой был в свое время антибиотик для бактерий, — говорит Николай Каверин. — Вирусы размножаются, так нахально используя организм хозяина, что проблематично найти агента, который бы вредил вирусному белку, но не трогал бы человеческие». Каверин приводит пример препарата, мишенью которого является полимераза вируса, — это рибавирин. Он блокирует репликацию и транскрипцию РНК вируса. Его пробовали применять при гриппе, но оказалось, что он довольно токсичен, и еще неизвестно, что хуже — вирус или лекарство. Его применяют при тяжелых инфекциях, где очень высока смертность, и побочные эффекты — меньшее зло.