Синтез русского пептида

Галина Костина
27 июня 2011, 00:00

Небольшие российские компании могут стать лидерами рынка лекарств нового класса. Из 60 зарегистрированных во всем мире пептидных препаратов 14 — родом из России

Рисунок: Константин Батынков

Пептидная биотехнология, родившаяся чуть более 50 лет назад, стала активно развиваться лишь в последние два десятилетия. Отчасти дело в приоритетах. Главнейшей научной задачей в конце прошлого века была расшифровка генома человека. Затем взялись за протеом — совокупность всех белков нашего организма. Пока проект разворачивался, стало ясно, что одновременно нужно заниматься и пептидами — веществами, многие из которых долгое время считали просто обломками отработавших белков. Исследования показывали, что многие «обломки» играют важную роль, выступая регуляторами различных процессов в человеческом организме. Термин «пептид» был предложен немецким ученым Эмилем Фишером еще в 1905 году, а первый пептид окситоцин был синтезирован американским биохимиком Винсентом дю Виньо в 1953-м, за что в 1955-м ученый получил Нобелевскую премию по химии. Но лишь в начале нового века появился новый раздел науки — пептидомика.

Еще в начале 1970-х в Ленинграде и Москве сформировалась сильная пептидная школа, связанная с именами Юрия Овчинникова, Вячеслава Мартынова, Михаила Титова и ряда других основателей пептидной химии в Советском Союзе.

Ученики этой школы впоследствии стали известными учеными и организаторами нескольких компаний, занимающихся выпуском пептидных препаратов. Так, «Фарма Био» — один из первых резидентов биомедицинского кластера Сколково.

Первый иммуностимулятор

Глава компаний «Пептос Фарма» и «Фарма Био», ведущий научный сотрудник Института биоорганической химии им. М. М. Шемякина и Ю. А. Овчинникова РАН (ИБХ РАН) профессор Владислав Дейгин в начале 1970-х учился на химфаке Ленинградского университета и, как многие химики того времени, мечтал синтезировать белки. Тогда эти технологии, еще очень несовершенные, в мире только осваивались — ученые собирали из аминокислот небольшие пептидные цепочки. Белки же состояли из сотен аминокислот, цепочка которых должна была сложиться в весьма определенную пространственную структуру. На химфаке к этому времени открылась новая кафедра химии природных соединений, где собрался коллектив «с горящими глазами», увлеченный пептидами. Костяком кафедры были сотрудники, которых специально послали стажироваться в сильных пептидных лабораториях мира. «Я туда пришел и увлекся так, что до сих пор занимаюсь этой темой с огромным удовольствием», — рассказывает Владислав Дейгин. Готовя диссертацию, он все-таки синтезировал белок — один из нейротоксинов кобры, но его шефы, бывший директор ИБХ РАН Юрий Овчинников и нынешний директор Вадим Иванов, сказали: «Работа красивая, но практического выхода не имеет» — и обратили внимание Дейгина на исследование пептидов, содержащихся в органах человека и отвечающих за иммунитет. Дело в том, что к Юрию Овчинникову приехали специалисты из ленинградской Военно-медицинской академии с просьбой помочь в создании пептидных иммуностимуляторов для подводников атомных лодок. Американцы уже объявили, что скоро выпустят препарат со свойствами улучшения иммунитета — экстракт тимуса (вилочковой железы) телят; в нашей академии тоже поторопились и такой экстракт сделали, правда, другим методом. А ученым предложили разобраться с тем, какие именно вещества в нем работают.

«Через три года исследований мы выделили короткий пептид всего из двух аминокислот, — рассказывает Дейгин, — на основе которого впоследствии был создан препарат тимоген». Этот пептид стимулирует клетки иммунной системы. Когда в результате, к примеру, облучения рецепторы на поверхности иммунной клетки как бы сбриваются и клетки перестают выполнять свои функции, стыкующийся с клеткой тимоген посылает ей сигнал, в результате чего рецепторы начинают восстанавливаться и выполнять свою работу. Препарат успешно прошел все испытания на животных, затем на людях. В этот период Дейгина пригласил к себе Евгений Чазов — в возглавляемом им Кардиоцентре заканчивали строительство первого в стране завода по выпуску биотехнологической продукции, и там можно было отработать технологии двух первых в стране пептидных препаратов — даларгина, созданного в Ленинградском университете для лечения язвы, и иммуностимулятора тимогена. «Так счастливо сложились звезды, что у нас слились все компоненты цепочки: была серьезная научная база — ИБХ, клиническая — Военно-медицинская академия, и производство в Кардиоцентре подоспело. В результате мы уже в 1989 году вывели тимоген на рынок», — продолжает Дейгин.

Владислав Дейгин уверен, что русские пептиды могут занять достойное место на мировом рынке expert_759_046.jpg Фото: Алексей Майшев
Владислав Дейгин уверен, что русские пептиды могут занять достойное место на мировом рынке
Фото: Алексей Майшев

Формально это был второй в мире синтетический пептидный иммуностимулятор. Первый, иммунокс, был в 1987 году выпущен американцами. Но это был небольшой фрагмент, «активный центр» известного крупного белка, а наши специалисты проделали более сложную работу — обнаружили в экстракте тимуса активное соединение, выделили его и после установления структуры получили методом химического синтеза. Сейчас тимоген выпускает фирма «Цитомед», организованная на базе той самой Военно-медицинской академии, в содружестве с которой тимоген был создан. На базе же ИБХ была создана фирма «Пептос», которая занялась разработками других пептидных препаратов.

От стресса, боли и пьянства

В 1989 году Дейгин снова вернулся в ИБХ, где с помощью заместителя председателя Совета министров по машиностроению Ивана Силаева был создан первый инженерный центр пептидных препаратов. А вскоре начался развал Союза, и Силаев позвал Дейгина в правительство. Там он два года был замминистра здравоохранения, потом работал в Верховном Совете и, наконец, вернулся к своим пептидам в ИБХ. В какой-то момент нужно было перерегистрировать инженерный центр, который в Академии наук уже не значился и не финансировался. Так появилась фирма «Пептос Фарма», которая продолжила работы по синтезу пептидных препаратов в это тяжелое время. Надо было искать финансирование, но заниматься этим никто не хотел. Дейгин, может, тоже не хотел на это отвлекаться, но пришлось. Он занялся дистрибуцией зарубежных лекарственных препаратов, пока не познакомился в Канаде с главой одной из фармацевтических компаний, который заинтересовался пептидными препаратами. Началось сотрудничество, в ходе которого канадцы вкладывали деньги в доклинические и клинические испытания новых разработок. Вернувшись к науке, Дейгин с коллегами продолжили изучать механизм действия тимогена и синтезировали соединения, одно из которых показало прямо противоположный тимогену эффект. Оно действовало как иммуносупрессор, подавляя нежелательные процессы в иммунной системе, которые происходят при многих аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, атопический дерматит, псориаз и другие. Этот препарат, зарегистрированный в 2000 году, стал одним из четырех-пяти первых специфических иммуносупрессоров, выпущенных на рынок в мире. В России он уже вышел на рынок, в Канаде и США находится в процессе клинических испытаний.

Следующий препарат, седатин, был сделан для ветеринарии, чтобы ускорить его вывод на рынок. Аналог одного из нейропептидов ученые модифицировали, лишив его опиоидной активности и оставив лишь те функции, которые блокируют передачу стрессорных сигналов. Это особенно важно для животных, содержащихся в неволе, которые постоянно испытывают так называемый промышленный стресс и теряют свои качества. Сейчас этот препарат готовят к клиническим испытаниям на людях. «Болезни, связанные с перегрузками и стрессами, в частности синдром хронической усталости и депрессия, сейчас чрезвычайно распространены, — говорит Дейгин. — Уверен, что наш препарат, который будет представлен в виде назального спрея, будет востребован и удобен для людей». Он будет в разы дешевле используемых сейчас зарубежных транквилизаторов.

В скором времени начнутся клинические испытания по дополнительным нозологиям еще одного препарата из разряда иммунных пептидов. Среди сотен соединений ученые обнаружили уникальную молекулу, которая специфически связывается со стволовыми клетками костного мозга. При химиотерапии или облучении количество стволовых клеток костного мозга резко падает, а молекула посылает сигнал к восстановлению. Препарат стемокин уже зарегистрирован, но он может проявить активность и при различных заболеваниях крови, при трансплантации костного мозга, при тяжелых резистентных заболеваниях туберкулезом и гепатитом С.

Сейчас в разработке компании еще ряд препаратов. Новые пептидные анальгетики пока в начальной стадии — на лабораторном столе. Готовится к клиническим испытаниям препарат от алкогольной зависимости: взаимодействуя с определенным типом рецепторов, он нормализует баланс между падающим у алкоголиков серотонином и растущим норадреналином. Показательные опыты на животных продемонстрировали, что крысы, приученные к алкоголю, после пептидной терапии в условиях свободного выбора бежали уже не к водке, а к воде.

На каждый препарат у компании уходит с десяток лет и несколько миллионов долларов доклинических испытаний. И работа эта не из легких. «С самого начала было ясно, что просто искусственно копировать природные пептиды занятие бесперспективное, — рассказывает Владислав Дейгин. — У них очень короткий срок жизни. К тому же у многих пептидов может быть не одна, а несколько функций. К примеру, окситоцин действует на мочевую систему как диуретик, он сокращает матку, действует на лактацию у беременных женщин, и он же отвечает за формирование обоюдной привязанности матери и младенца». Чтобы сконструировать нужное лекарство, которое в идеале имело бы лишь одну функцию и действовало на одну определенную мишень, нужна длительная и тяжкая работа. Необходимо сделать сотни аналогов одного пептида, пробовать по-разному их модифицировать, с помощью компьютерного дизайна сконструировать модели, анализируя, как они будут взаимодействовать с мишенями, что-то отрезать, что-то добавлять, чтобы из пяти функций пептида оставить хотя бы две, тогда это неплохой кандидат для синтеза и дальнейших исследований. Одновременно в компании разрабатываются технологии для того, чтобы пептидные лекарства можно было принимать в виде таблеток. Проблема с приемом пептидов через желудок состоит в том, что они быстро расщепляются ферментами, не успев подействовать в нужном направлении. Технологические ухищрения позволят упаковывать пептид так, чтобы он высвобождался с нужной скоростью.

Здесь синтезируют пептиды, которые помогут от боли, депрессии, алкоголизма expert_759_047.jpg Фото: Алексей Майшев
Здесь синтезируют пептиды, которые помогут от боли, депрессии, алкоголизма
Фото: Алексей Майшев

Для вывода препаратов на мировой рынок требуются очень большие инвестиции. Канадский партнер «Пептос Фармы» вышел на пенсию, хотя и продолжает поддерживать клинические испытания и патенты двух препаратов, а Владислав Дейгин уже ищет стратегического инвестора, чтобы развиваться и не упустить сложившихся преимуществ.

Бум в пептидомике

Никто доподлинно не знает, сколько в организме разнообразных пептидов: искать пептид с функцией среди обломков белков, которые расщепляются до аминокислот и идут на строительство новых белков, все равно что рыться на большой свалке в поиске бриллианта. Тем не менее из разных источников известно, что уже опознано около полутора тысяч пептидов. А всего их может быть несколько десятков тысяч. Они поддерживают в организме гомеостаз — биохимическое равновесие, регулируют рост, дифференцировку, восстановление, а также апоптоз — запрограммированную смерть клеток. Некоторые ученые считают, что эволюционно пептидная управляющая система была предшественницей нервной и эндокринной систем.

Поскольку пептидных «менеджеров» в организме много, отрасль пептидных препаратов выглядит весьма многообещающе. Пока они занимают примерно 3% мирового фармацевтического рынка общей емкостью 870 млрд долларов. Однако за последние пятнадцать лет появились новые возможности синтеза и масштабирования, что привело к резкому повышению интереса фармкомпаний к пептидным препаратам. Помимо того что пептиды могут решать в организме многие задачи, их огромное преимущество — эндогенность, то есть родство организму, вследствие чего препараты низкотоксичны и легко усваиваются.

Уже сейчас в мировых лабораториях разрабатывается несколько сотен препаратов с пептидной основой, и в ближайшие пять лет, по оценкам экспертов, на рынок выйдет свыше 100 новых пептидных препаратов. В ближайшие же десять-пятнадцать лет доля белковых препаратов — моноклональных антител и пептидов — достигнет 10% рынка с оборотом под сотню миллиардов долларов.

Так уж получилось, что благодаря сильной еще советской школе наши успехи в пептидомике выглядят вполне достойно. Несколько российских компаний («Цитомед», «Пептек», «Бионокс», «Берахим») имеют в своих портфелях новые разработки пептидных соединений. Безусловно, они могли бы развиваться более динамично, будь инвестиции побольше. Дейгину повезло, его компания «Фарма Био» стала резидентом Сколково. Финансирование в объеме 675 млн рублей предполагает строительство опытного производства для назальных форм пептидных препаратов и работы по пяти лекарственным препаратам. «Это адекватное финансирование для такого рода препаратов, — считает Дейгин. — Мы получим GMP-производство и доведенные до ума пять препаратов». Владислав Дейгин сам хочет выводить свои препараты на мировой рынок. Для этого ему нужен мощный инвестор. Возможно, у других наших пептидщиков более классический подход — поставлять свои инновационные продукты бигфарме, но в любом случае важно, чтобы в разгар мирового пептидного бума мы имели бы хороший задел в виде в сертифицированных продуктов самого высокого уровня. По мнению Дейгина, государство могло бы поддержать все пептидное направление, пока весьма конкурентоспособное и имеющее научно-технологический потенциал стать одним из лидеров в развивающейся мировой пептидомике. «Роспептид», в конце концов, звучит не хуже, чем «Роснано».