Иммунитет в разбегающейся Вселенной

Нобелевки этого года вручены за действительно выдающиеся открытия, но эксперты опять нашли брак в решениях комитета главной научной премии мира

Рисунок: Константин Батынков

Очередное присуждение Шведской королевской академией самых престижных премий в трех естественно-научных номинациях — физиологии и медицине, физике и химии — оставило двойственное впечатление. С одной стороны, новыми лауреатами, безусловно, стали ученые, сделавшие важнейшие открытия в своих областях научного знания. Более того, Нобелевские премии по химии и физике достались исследователям, которые уже давно значились в списках наиболее вероятных кандидатов на получение награды. Однако избежать скандальных двусмысленных ситуаций шведским академикам все же не удалось.

По части скандальности на этот раз отличилась премия по физиологии и медицине, а по второму разряду (дисциплинарной неочевидности) — химическая номинация.

Ральф Стайнман expert_773_064-1.jpg Фото: AP
Ральф Стайнман
Фото: AP

Самая неприятная накладка произошла с традиционно открывающей октябрьскую раздачу Нобелевок биомедицинской премией: один из трех лауреатов, американец Ральф Стайнман, получивший премию за «открытие дендритных клеток и их роль в адаптивном иммунитете», скончался от тяжелой формы рака за три дня до официального объявления решения шведских академиков. Со своим недугом он пробовал бороться экспериментальным методом, основанным на его собственных пионерных исследованиях. Увы, лечение не помогло, хотя ученые признают перспективность этого направления.

Как известно, согласно завещанию Альфреда Нобеля, премии его имени должны присуждаться только здравствующим ученым. Однако случай со Стайнманом был признан исключительным, поскольку информация о его кончине якобы была официально получена в Стокгольме через несколько часов, после того как премию присудили. В итоге, немного посовещавшись, Нобелевский комитет принял решение, что все останется в силе, в частности, премиальная доля Стайнмана — половина от общей суммы биомедицинского приза — будет передана его наследникам.

Брюс Бойтлер expert_773_064-2.jpg Фото: AP
Брюс Бойтлер
Фото: AP

Бурное обсуждение щекотливого вопроса о соблюдении условий завещания Нобеля составило только часть фонового шума, сопровождавшего присуждение этой премии. Двумя другими лауреатами 2011 года стали Брюс Бойтлер из Исследовательского института Скриппса в Калифорнии и Жюль Хоффман из Страсбургского университета «за исследования врожденного иммунитета». И это искусственное объединение в одном «премиальном флаконе» двух разных направлений иммунологических исследований также стало поводом для критических комментариев.

Жюль Хоффман expert_773_064-3.jpg Фото: AP
Жюль Хоффман
Фото: AP

Многих специалистов по меньшей мере удивил тот факт, что в числе лауреатов не был назван известный иммунолог Руслан Меджитов — выходец из Узбекистана, окончивший аспирантуру МГУ, ныне — профессор Йельского университета в США. Интрига поддерживалась еще и тем обстоятельством, что за несколько месяцев до объявления Нобелевских премий в Гонконге объявляли лауреатов премии Шоу (ее называют азиатской Нобелевкой), стартовавшей в 2002 году. В номинации «Медицина» лауреатами за заслуги в изучении врожденного иммунитета стали трое: все те же Бойтлер и Хоффман плюс Меджитов. Cтайнмана в том списке не было.

Две системы иммунитета

Полемика о том, какой иммунитет важнее, врожденный или адаптивный (приобретенный), велась с самого начала ХХ века. В основном спорили две школы — русского естествоиспытателя Ильи Мечникова и немецкого ученого Пауля Эрлиха. Мечников настаивал, что главный механизм иммунитета — фагоцитарный (врожденный иммунитет), когда специальные клетки обнаруживают и уничтожают микробы и другие патогены; Эрлих же утверждал, что главными являются не клетки, а появляющиеся в сыворотке крови в ответ на внедрение «врагов» молекулы — антитела (адаптивный иммунитет). Тем не менее усилия противоборствующих ученых были тонко оценены Нобелевским комитетом в 1908 году — им обоим дали премию за теорию иммунитета. Тогдашние члены комитета даже не предполагали, что их решение было провидческим: правы оказались оба — и Мечников, и Эрлих. И хотя почти все XX столетие прошло под флагом Эрлиха: ученые всего мира активно исследовали адаптивный иммунитет, не уделяя большого внимания врожденному, — важность обеих систем и их тесную связь подтвердили нынешние лауреаты.

Обе системы решают две задачи — распознавание чужеродных агентов и их уничтожение, но решают их по-разному. Врожденная быстро вступает в борьбу первой и действует через воспаление и фагоцитоз (пожирание, к примеру, бактерий иммунными клетками). Адаптивная — более медленная и действует через антитела и иммунные лимфоциты, в частности Т-лимфоциты, зато обладает памятью на встреченных врагов.

Система врожденного иммунитета эволюционно более древняя. Она существует у всех многоклеточных организмов, адаптивная возникла у позвоночных, по некоторым данным, с появлением в природе челюстных рыб. Считается, что ее возникновение может быть связано с большей продолжительностью жизни организмов, в процессе которой они неоднократно встречаются со всякими инфекционными агентами.

Врожденная система заложена в геноме организма: есть гены, несущие информацию о рецепторе, который будет распознавать врага. Поскольку геном небезразмерен, а врагов слишком много, за иммунитет отвечает лишь весьма узкий круг генов. Природа позаботилась о том, чтобы каждый из рецепторов распознавал довольно большой класс патогенов. В адаптивной же системе, напротив, формируется чрезвычайно разнообразный набор рецепторов под один специфический патоген. Информация о рецепторах адаптивной системы не передается по наследству — иначе в геноме не хватило бы для этого генов.

«О врожденном иммунитете знали довольно мало, пока американский иммунолог Чарльз Джейнуэй не занялся этой проблемой на рубеже 1980–1990-х годов, — рассказывает профессор МГУ, заведующий лабораторией Института иммунологии ФМБА РФ Александр Ярилин. — Именно он начал эту работу, которая сейчас увенчалась Нобелевской премией. И, будь он жив, он бы, скорее всего, оказался в списке лауреатов. Джейнуэй поставил два вопроса: какие рецепторы распознают опасность и есть ли связь между врожденным и адаптивным иммунитетом или они автономны». Именно Джейнуэй предположил, что врожденный иммунитет реагирует на молекулы, входящие в состав оболочек бактерий. Таких молекул в многоклеточных организмах нет, они чужие. Значит, эти чужие молекулы должны распознаваться специальными рецепторами. Идеи Джейнуэя стали быстро развиваться.

Почему без Меджитова

Начались поиски механизмов включения врожденного иммунитета. В 1996 году Жюль Хоффман сделал свое пионерное открытие при изучении плодовой мушки дрозофилы. Не иммунолог, он работал над другой темой. Однако, обнаружив рецептор и ген, которые были вовлечены в процесс активации иммунной системы, заинтересовался и продолжил исследования. Дрозофила, у которой в исследуемом гене была мутация, в результате чего этот ген не мог нормально работать, умирала, оказавшись совершенно беззащитной перед грибковой инфекцией. В то же время мушки с мутацией в том же гене успешно могли противостоять другой инфекции — бактериальной. Стало ясно, что, во-первых, есть ген, кодирующий определенный рецептор, ответственный за включение врожденной иммунной системы (у дрозофилы нет адаптивной), во-вторых, должно быть несколько подобных генов и, соответственно, несколько рецепторов, которые связываются с разными классами патогенов. Рецептор, обнаруженный Хоффманом, был назван толл-рецептором (ген, его кодирующий, был открыт ранее немецкой исследовательницей Кристианой Нюсляйн-Фольхард, кстати, тоже нобелевской лауреаткой, 1995 года). Правда, тогда этот ген рассматривался под другим соусом, как один из агентов генетического контроля за развитием тканей. Теперь же выяснилось, что он еще играет важную роль в активации врожденного иммунитета.

Этой работой Хоффмана, опубликованной в журнале Cell, заинтересовался американский иммунолог Брюс Бойтлер, искавший у мышей рецепторы, которые связываются с таким продуктом бактерий, как липополисахарид. «Я сразу увидел параллелизм в наших работах», — признавался Бойтлер в интервью, опубликованном на сайте Нобелевского комитета. По его словам, он был удивлен, что у мушек и мышек практически одинаковый механизм активации врожденного иммунитета. В его дальнейших опытах была доказана связь толл-подобного рецептора с врожденным иммунитетом. Так были обнаружены датчики, или «глаза», врожденного иммунитета. Работа Бойтлера была опубликована в 1998 году.

Однако полутора годами ранее, в июле 1997-го, была опубликована очень важная статья Чарльза Джейнуэя и Руслана Меджитова. «Это была ключевая работа в области активации врожденного иммунитета, — рассказывает профессор Университета Чикаго иммунолог Александр Червонский. — Руслан клонировал человеческий толл-рецептор и в серии опытов убедительно продемонстрировал, что именно этот рецептор, названный TLR4, участвует в активации известного сигнального пути, приводящего к включению многих функций врожденной иммунной системы». С точки зрения Червонского, если бы премию за врожденный иммунитет вручали до 2003 года, когда умер Джейнуэй, то тройка выглядела бы так: Джейнуэй, Хоффман, Меджитов, поскольку Джейнуэй был отцом теории врожденного иммунитета, Хоффман догадался о роли толл-рецептора в активации врожденной системы, а Меджитов в своих исследованиях нашел толл-рецептор у млекопитающих и показал механизм активации врожденной иммунной системы. «Нынешняя премия без Меджитова все равно что стул без ножки, — заключает Червонский. — Я расстроен этой несправедливостью. Возмущены и многие ученые в нашей области, которые уже написали письма в Нобелевский комитет и в известные научные журналы».

Размышляя о причинах такого решения Нобелевского комитета, профессор Тафтского университета Сергей Миркин написал «Эксперту»: «Самое простое объяснение состоит в том, что Меджитов сделал свою работу, будучи постдоком в лаборатории Джейнуэя, тогда как работы нобелевских лауреатов были выполнены в их лабораториях. Но научному сообществу отлично известно, что вклад Меджитова в эту и последующие работы по рецепторам врожденного иммунитета абсолютно приоритетен! Достаточно взглянуть на тех, кого уже наградили за открытие механизмов этого явления: это либо Бойтлер, Хоффман, Меджитов, как в премии Шоу, либо Хоффман и Меджитов в премии Розенстила 2009 года. Гораздо более вероятным представляется следующий сценарий. Сначала Нобелевский комитет собирался дать премию Бойтлеру, Меджитову, Хоффману, но, узнав о терминальной стадии рака Стайнмана, поспешил внести его имя. Поскольку общее число лауреатов не может превышать трех, пришлось жертвовать одним из первооткрывателей толл-подобных рецепторов. И пожертвовали самым молодым, наиболее прямолинейным и наименее политизированным».

Ральф Стайнман, работавший в Рокфеллеровском университете в начале 1970-х годов, открыл так называемые дендритные клетки. Он предположил, что они могут играть важную роль в иммунитете. Этому открытию поначалу не было придано особого значения, может, потому, что дендритных клеток, мигрирующих по организму и собирающих всякий «хлам», не так много. Однако Стайнман, настойчиво занимавшийся любимыми клетками, позже показал, что дендриты, захватывая в том числе и микроорганизмы, выставляют на своей поверхности специальные метки, которые узнают стражи адаптивной иммунной системы — Т-лимфоциты. И тогда уже запускается адаптивная система, действующая на уничтожение врагов. «При этом дендриты реагируют на толл-рецепторы врожденной иммунной системы, так Стайнман показал важнейший мостик между двумя системами иммунитета, — рассказывает Александр Ярилин. — Его открытие повлекло за собой ряд практических работ, в которых дендриты стали использовать для создания терапевтических вакцин, в том числе и в онкологии. И такие вакцины сейчас разрабатываются, в частности, в РОНЦ имени Блохина».

На самом деле оба открытия ведут к прорывным работам не только в онкологии, но и в терапии воспалительных, аутоиммунных и инфекционных заболеваний.

Динамичная Вселенная

Сол Перлмуттер expert_773_065-1.jpg Фото: AP
Сол Перлмуттер
Фото: AP

Лауреатами Нобелевской премии по физике стали американцы Сол Перлмуттер и Адам Рисс, а также обладатель двойного гражданства США и Австралии Брайан Шмидт «за открытие ускоренного расширения Вселенной благодаря наблюдениям за удаленными сверхновыми звездами». Нынешние лауреаты не только экспериментально обнаружили важнейшую динамическую характеристику Вселенной, которая абсолютно не вписывалась в теоретические каноны астрофизики, но и опосредованно способствовали выявлению существования в космическом пространстве таинственной темной энергии, которая предположительно и является главной виновницей ускоренного расширения.

Теоретические истоки нового фундаментального пересмотра лежат в научной дискуссии почти вековой давности, связанной с идеей космологической постоянной («лямбда-члена»), первоначально введенной Эйнштейном в 1917 году для обоснования своей теории стационарной Вселенной. Согласно идее Эйнштейна, эта постоянная — сила гравитационного отталкивания, противостоящая силе гравитационного притяжения и тем самым поддерживающая Вселенную в состоянии статического равновесия. Главным оппонентом Эйнштейна стал советский физик Александр Фридман, представивший в начале 20-х годов свою концепцию расширяющейся Вселенной. В результате экспериментального открытия в 1929 году Эдвином Хабблом закона всеобщего удаления галактик друг от друга (чем дальше от нас они находятся, тем быстрее удаляются) теоретические предсказания Фридмана были подтверждены. Эйнштейн признал, что идея «лямбда-члена» была его самой большой ошибкой, и, соответственно, о пресловутой космологической постоянной надолго забыли.

Адам Рисс expert_773_065-2.jpg Фото: AP
Адам Рисс
Фото: AP

На смену своей концепции стационарной Вселенной Эйнштейн (а также Виллем де Ситтер) предложил другую модель, согласно которой процесс расширения Вселенной постепенно замедляется под действием гравитации. Эта новая версия вплоть до конца прошлого века была в астрофизике основной, а принципиальный вопрос о физическом источнике и причине, обуславливающей процесс расширения Вселенной, так и остался нерешенным. И в середине 1980-х благодаря целой серии новых экспериментальных наблюдений, не укладывающихся в рамки модели Эйнштейна — де Ситтера, дискредитированная было идея космологической постоянной реанимировалась в качестве возможной палочки-выручалочки для объяснения возникших серьезных разночтений между теорией и практикой.

Брайан Шмидт expert_773_065-3.jpg Фото: AP
Брайан Шмидт
Фото: AP

Сам Эйнштейн изначально предполагал, что эта константа является неким имманентным свойством пространства-времени, однако в поздней интерпретации она стала рассматриваться в качестве принципиально новой формы материи (энергии), которая равномерно заполняет весь космос и может обладать совершенно необычной характеристикой — отрицательной гравитацией. Альтернативным обозначением этого универсального феномена позднее стал термин «космический вакуум».

Стандартные свечи для темной энергии

Экспериментальной базой, способствовавшей появлению революционно новой гипотезы, как раз и стали исследования нынешних нобелевских лауреатов, астрономов и физиков. Они изучали весьма специфический тип взрывающихся звезд, которые получили обозначение «сверхновые типа Ia». Эти необычные космические объекты состоят из белого карлика (сверхплотного и сверхкомпактного) и красного гиганта, которые вращаются по орбитам друг вокруг друга. Газ из внешней атмосферы красного гиганта постепенно перетекает на поверхность соседа-карлика, и в какой-то момент этот процесс приводит к критическому событию: карлик внезапно превращается в так называемую нейтронную звезду, а параллельно происходит колоссальный взрыв и очень мощный выброс материи в космическое пространство. Такие периодические катаклизмы и приводят к образованию сверхновых типа Ia. Их на протяжении долгого времени астрономы активно использовали в качестве «стандартных свечей» — невероятно яркие, из-за чего за ними очень легко наблюдать, они взрываются примерно на одной и той же стадии развития, выглядят более-менее одинаково, а значит, ученые могут эмпирически вычислить расстояние от них до Земли.

В конце прошлого века для изучения этих сверхновых были сформированы две независимые группы исследователей. Одну из них, Supernova Cosmology Project, образованную в 1987 году в Национальной лаборатории им. Лоуренса в Беркли (Калифорния, США), возглавил Сол Перлмуттер, другую, международную коллаборацию High-z Supernova Search Team, созданную в 1994 году, — Брайан Шмидт (Адам Рисс играл в команде Шмидта ключевую роль).

Изначально обе группы рассчитывали получить подтверждение, что процесс расширения Вселенной замедляется. Однако к 1998 году обработанные ими после многолетних наблюдений экспериментальные данные, к огромному удивлению самих исследователей, свидетельствовали об обратном: процесс расширения Вселенной не только не замедляется со временем, а, напротив, только ускоряется. Об этом однозначно свидетельствовал тот факт, что световой поток от 50 изученных сверхновых оказался намного слабее теоретически ожидаемого.

Для того чтобы объяснить загадочное явление ускоренного расширения, ученым пришлось предположить, что порядка 75% совокупного массово-энергетического объема Вселенной приходится на некую неизвестную субстанцию, обладающую отрицательным гравитационным эффектом. Таинственную субстанцию условно обозначили термином «темная энергия» (напомним также, что из оставшихся 25% порядка 21% отнесены астрофизиками на счет другой не слишком понятной субстанции, «темной материи»).

Мозаика Шехтмана

В отличие от двух других естественно-научных премий Нобелевка по химии в этом году досталась одному человеку. Ее получил израильтянин Дан (Даниэль) Шехтман «за открытие квазикристаллов». Награда стала десятой победой Израиля в неофициальном многолетнем состязании различных стран мира за главный научный трофей.

Дан (Даниэль) Шехтман expert_773_066.jpg Фото: AP
Дан (Даниэль) Шехтман
Фото: AP

Было, правда, мягко говоря, далеко не очевидно, в какой именно дисциплинарной номинации Шехтман претендует на получение премии. Так, первая официальная научная статья с результатами его новаторских исследований опубликована в 1984 году в The Journal of Applied Physics (то бишь «Журнале прикладной физики»). А в 1999 году Шехтман получил за свои изыскания другую престижнейшую награду — премию Вольфа, опять же по физике.

Оставим, однако, дисциплинарные двусмысленности на совести Академии и обратимся собственно к важнейшему открытию, сделанному новым лауреатом еще в начале 80-х годов прошлого века. Любопытно отметить, что известна его точная дата — 8 апреля 1982 года. Именно в тот день Дан Шехтман изучал в американском Национальном институте стандартов и технологии (NIST) в пригороде Вашингтона под электронным микроскопом дифракционную картинку, полученную на образце исследовавшегося им нового сплава алюминия и марганца, и обнаружил на фотопластине аномальный набор из десяти симметрично расположенных точек, что абсолютно не согласовывалось с тогдашними теоретическими концепциями.

Согласно классической кристаллографии, науке, зародившейся в конце XIX века на базе минералогии, строение атомов в кристаллических решетках подчинялось строгому набору правил в пределах допустимых вращательных симметрий. Комментируя для «Эксперта» присуждение Нобелевской премии по химии 2011 года, директор Института кристаллографии РАН и РНЦ «Курчатовский институт», член-корреспондент РАН Михаил Ковальчук отметил, что официальной наукой того времени было признано пять вариантов симметрий. Разрешенными были оси симметрии с первого по четвертый и шестого порядка (с различными углами вращения, кратными 60 градусам), но не выше, и уж никак не пятого порядка (с поворотом на 72 градуса). Все кристаллы десятилетиями неукоснительно описывались по этим законам, вплоть до открытия Шехтмана, который выявил существование неканонических структур, обладающих осью симметрии пятого порядка (пентагональной симметрией).

По словам Ковальчука, «кристалл отличается тем, что у него есть “дальний порядок”. Все существующие материалы разделяются на аморфные, те, у которых есть только ближний порядок, и кристаллические — те, у кого есть дальний порядок. Если же в материале возникала ось пятого порядка, то он считался не кристаллом, поскольку у него “по теории” не должно быть дальнего порядка. Однако в обнаруженных Шехтманом структурах была и симметрия (ось) пятого порядка, и дальний порядок. Это было им четко выявлено на рентгеновских снимках, где картина дифракции этих пентагональных структур показывала наличие у них дальнего порядка. Но поскольку существование осей пятого порядка в кристаллографии исключалось, новые структуры были названы квазикристаллами» .

Новая геометрия природы

Несмотря на успешное экспериментальное подтверждение первоначально полученных Шехтманом результатов в ряде других исследовательских лабораторий, его еретическую гипотезу о существовании пентагональной симметрии изначально поддержали немногие коллеги.

Опубликованная лишь в ноябре 1984 года после длительной борьбы с недоверчивыми издателями в Journal of Applied Physics, статья Шехтмана о сделанном им открытии вызвала бурю эмоций в научной среде, причем в жаркие дискуссии оказались вовлеченными и коллеги-кристаллографы, и представители других естественно-научных дисциплин. В итоге примирить эксперимент с теорией удалось благодаря математикам — ими еще задолго до открытия Шехтмана был предложен ряд теоретических конструкций, призванных продемонстрировать возможность существования в природе (или хотя бы в умах ученых) структур, обладающих дальним порядком (симметрией), несмотря на отсутствие периодичности. Математический базис «апериодичности» был разработан в начале 30-х годов прошлого столетия Харальдом Бором (братом Нильса Бора).

Непосредственным же теоретическим предтечей Шехтмана можно считать знаменитого английского математика Роджера Пенроуза. Он в 1974 году придумал квазипериодическую структуру, позднее названную «мозаикой Пенроуза», которая как раз и обладала пресловутой симметрией пятого порядка: прихотливые «паттерны» из сложенных друг с другом двух типов ромбов, немного различающихся по размеру и форме.

Отметим также известного американского физика Пола Стейнхардта, одним из первых высоко оценившего работу Шехтмана в середине 1980-х. В 2007 году он в совместной статье с Питером Лу представил результаты анализа схожих квазикристаллических мозаик — геометрических орнаментов, типичных для исламской средневековой архитектуры. Такая сложнейшая апериодическая мозаика украшает построенную в 1453 году знаменитую мечеть Дарб-и Имам на территории современного Ирана.

Сегодня известно уже порядка 200 различных видов квазикристаллов. Получены октагональные (8-го порядка), декагональные (10-го) и додекагональные (12-го) квазикристаллические структуры. Как правило, легче всего получают квазикристаллы, содержащие алюминий, медь и железо, — в виде порошков или путем спекания.

Наконец, совсем недавно американские исследователи впервые обнаружили квазикристаллы в природе, причем полученные ими образцы минерала икосаэдрита удалось найти в районе реки Хатырки на территории нашей Чукотки. Михаил Ковальчук отмечает: «На самом деле симметрийная ось пятого порядка широко представлена в живой природе. Морские моллюски, ряд вирусов, цветы фруктовых растений, чешуйки шишек — во всех них есть квазирегулярное покрытие поверхности. Прослеживается и явная связь с наноразмерными структурами: обычные золото и платина не имеют оси пятого порядка, но когда вы переходите к наноуровню (наночастицам золота или платины), то там эта ось появляется. Возможно, это явление характерно для наночастиц и других металлов. Иными словами, вполне возможно, что квазикристаллическая фаза окажется более устойчивой для наноразмерных объектов. К настоящему времени исследователями установлено, что квазикристаллы обладают очень важными и интересными практическими свойствами. Их уже используют, например, в виде добавок для упрочнения различных сплавов, в частности алюминия и свинца. Необходимо также отметить, что покрытия из квазикристаллов не смачиваются, с них скатывается вода. Это важно, к примеру, для электрических проводов, чтобы исключить печально известный нам по прошлой зиме эффект обледенения. Еще одно определяющее свойство квазикристаллов — низкое трение. Например, добавление в смазку подшипника квазикристаллического порошка повышает износостойкость в разы. Все эти уникальные свойства квазикристаллов делают их перспективными для применения в различных областях новейшей техники».