Необходимость нобелевского калибра

На прошлой неделе вручены естественно-научные Нобелевские премии. Все лауреаты — выдающиеся ученые, а их открытия не только важны как достижения большой науки, но и имеют вполне конкретный практический выход в обозримой перспективе

Фото: AP
Роберт Лефковиц

В который раз Нобелевская премия по химии присуждена за достижения, связанные с биологией. Два лауреата, Роберт Лефковиц и Брайан Кобилка, внесли большой вклад в изучение огромного семейства клеточных рецепторов — GPCR (рецепторы, сопряженные с G-белком). У человека таких рецепторов не менее 800 типов, именно они распознают как внешние сигналы, идущие от нашего зрения, вкуса, обоняния, так и внутренние от молекул, работающих внутри организма. Они отвечают за множество процессов в организме — регулирование давления, сердечного ритма, половое созревание, ощущение сытости, реакцию на стресс.

Нобелевская премия по физиологии и медицине досталась англичанину Джону Гердону и японцу Синъе Яманаке за открытие перепрограммирования взрослых клеток в плюрипотентные, что снимает этическую проблему получения таких клеток из стволовых клеток эмбриона.

Наконец, Нобелевская премия по физике в этом году досталась двум ученым-ровесникам (оба лауреата родились в 1944 году). Согласно официальной формулировке, француз Серж Арош и американец Дэвид Уайнленд были отмечены высокой научной наградой «за разработку новаторских экспериментальных методов измерений индивидуальных квантовых систем и искусственного манипулирования ими». Комментируя свое решение, один из членов Нобелевского комитета отметил, что проделанная Арошем и Уайнлендом работа стала очередным важным шагом, приблизившим нас к практическому созданию квантовых компьютеров.

Химия: ключи для фармацевтов

Человек глубокой ночью возвращается домой и слышит чьи-то шаги, краем глаза видит чью-то тень. Он готов бежать, его сердце учащенно бьется, дыхание прерывистое, мышцы напряжены, мозг возбужден, в организме во время стресса происходят тысячи невидимых глазу процессов, в которые вовлечены рецепторы клеточных мембран — GPCR. Эти рецепторы известны довольно давно, еще в конце XIX века был обнаружен зрительный пигмент родопсин, относящийся к их семейству. В 1940-х было идентифицировано несколько адренергических рецепторов. Но долгое время ученым ничего не было известно о том, как эти рецепторы работают. И никто не подозревал, что их так много. Лишь сравнительно недавно благодаря нынешним лауреатам были разгаданы тайны структур и механизмов некоторых из них. «Этими многочисленными рецепторами занимались многие исследователи мира, — рассказывает “Эксперту” Саша Грагеров, научный директор американской компании Omeros, занимающейся изучением GPCR. — Более того, многие делали довольно точные предсказания, касающиеся структуры этих рецепторов. Но Лефковицу и Кобилке удавалось идти на полшага впереди. В частности, в лаборатории Кобилки, который в свое время начинал у Лефковица, за последние пять лет было проделано немало самых выдающихся работ в этой области».

Профессор медицины и профессор биохимии в медицинском центре Университета Дьюка (США) Роберт Лефковиц считается одним из самых титулованных химиков: у него масса наград и премий в области науки и медицины. В конце 1960-х он изучал связь рецепторов с действующим на них веществом, помечая последнее радиоактивным йодом, что позволяло отслеживать происходящие после взаимодействия вещества с рецептором процессы. Сначала он экспериментировал с адренокортикотропным гормоном. Позже переключился на изучение адренергических рецепторов. В середине 1980-х, когда в лаборатории Лефковица появился Брайан Кобилка, им удалось клонировать ген, кодирующий бета-адренергический рецептор, и прочитать его последовательность. Оказалось, что этот рецептор имеет большое сходство с уже знакомым ученым родопсином. Тогда было высказано предположение о существовании большого семейства родственных рецепторов.

Рецепторы этой группы устроены довольно сложно. Они пересекают мембрану клеток семь раз. Каждое пересечение мембраны — это маленькая альфа-спираль. Эти семь альфа-спиралей образуют довольно плотную структуру, у которой есть внешняя часть — над мембраной и внутренняя — под ней, внутри клетки. Бета-2-адренергический рецептор активируется адреналином, который и вызывает некое возбуждение организма. Специфическая часть адреналина, которая называется лигандом, связывается со специфической частью рецептора, которую называют «карманом», как ключ с замком. Долгое время оставалось загадкой, как молекула, находящаяся вне клетки, действует на процессы внутри клетки. Оказалось, что, связавшись с рецептором, адреналин меняет конформацию этого рецептора, в результате чего к его внутренней части подсоединяются G-белки. Далее следует сложный каскад реакций, запускаемый внутри клетки этими G-белками. В результате повышается давление, учащается сердцебиение. Лекарства из группы бета-блокаторов «садятся» в карман рецептора с тем, чтобы туда не пристроился адреналин и не запустил нежелательные реакции для людей, которые и без того страдают гипертонией и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Заслуга Брайана Кобилки, ныне работающего в Стэнфордском университете, в том, что он подробнейшим образом изучил механизм действия рецептора с помощью рентгено-структурного анализа. Он поставил перед собой цель получить качественные изображения работающего рецептора. Для этого он использовал различные конструкции: рецептора с активирующим веществом в связке с G-белком, а также рецептора с антагонистом и G-белком, блокирующим активацию дальнейших реакций, а потом сравнивал их. Звучит, казалось бы, просто, но на эти опыты у Кобилки ушло несколько лет. Зато теперь ученому с коллегами удалось показать некоторые интересные детали, которые задают новое направление рационального дизайна в поиске более точных лекарственных препаратов. Его изображения тройных комплексов с рецепторами Нобелевский комитет назвал «молекулярным шедевром».

Брайан Кобилка expert_823_021-1.jpg Фото: AP
Брайан Кобилка
Фото: AP

«Эти новые научные нюансы очень важны для фармацевтов, — рассказывает Саша Грагеров. — Например, были лекарственные вещества, которые давали не только терапевтический эффект, но и некие побочные действия. Знание структуры рецепторов и детали их работы позволят создавать более эффективные и безопасные лекарства. И это уже происходит, особенно с теми рецепторами, которые хорошо известны».

За этими исследованиями пристально следили буквально все фармацевтические компании мира. Известно, что около 40% всех лекарств действует через рецепторы этого семейства, активируя их или ингибируя. «Эти знания помогут и нашей небольшой инновационной компании Omeros, — продолжает Грагеров. — Мы, в частности, занимаемся большой группой рецепторов, для которых пока не известны лиганды, их активирующие. И пока не известны механизмы действия. Мы придумали, как искать искусственные лиганды, которые будут активировать или инактивировать рецепторы. И это будущие кандидаты в лекарства от множества различных заболеваний».

Физиология и медицина: клетке возвращают могущество

Все живые организмы происходят из одной клетки. И эту клетку называют всемогущей, или тотипотентной. Через пять-шесть дней деления этой клетки сформируется бластоциста, внутри которой будут так называемые плюрипотентные клетки, из которых впоследствии смогут развиться все 220 типов различных клеток нашего организма. И тогда это уже будут взрослые дифференцированные клетки — кожи, сердечной мышцы, кости или эпителия. Считалось, что процесс развития клетки необратим, как необратим процесс развития живого организма — от оплодотворения до смерти.

Джон Гердон, которого называют одним из основоположников клонирования, в 1962 году опубликовал свою работу, в которой поколебал догму насчет необратимого развития клетки. В своих экспериментах он брал яйцеклетку лягушки Xenopus, изымал оттуда ядро с генетическим материалом и вставлял в нее ядро из взрослой клетки эпителия кишечника. И потом из этих клеток развивались головастики. Он провел целые серии опытов, внедряя геном из взрослой клетки в яйцеклетку на разных стадиях ее развития, и пришел к выводу, что лучшие результаты достигаются, если проделывать трансплантацию ядра на самой ранней стадии развития яйцеклетки. Своими опытами Гердон показал, что в генетическом материале взрослой клетки находится все, что дает лягушке развиваться начиная с самой ранней стадии.

Джон Гердон expert_823_022-1.jpg Фото: AP
Джон Гердон
Фото: AP

Стоит отметить, что еще в 1940-е российский эмбриолог Георгий Лопашов разработал метод пересадки ядер клеток в яйцеклетку лягушек, но политическая обстановка того времени не способствовала продолжению этих экспериментов. Зато Гердону удалось развить эту технологию не только в целях экспериментов для фундаментальной науки. Сейчас метод клонирования широко используется, в частности, в животноводстве для выведения высокоэффективных пород. Ныне профессор Кембриджского и Окс­фордского университетов, а также Калифорнийского университета Гердон за свои достижения в области клеточного репрограммирования в 2009 году был удостоен известной американской премии Ласкера, которую называют предвестницей Нобелевки.

Гердон опроверг догму, но не мог объяснить, как можно перепрограммировать геном. На этот вопрос с блеском смог ответить японский ученый Синъя Яманака. Правда, базу для этого открытия более сорока лет готовили многие ученые мира, занимавшиеся геномом и его механизмами. Уже было известно, что есть гены, которые регулируют работу других генов. Вслед за шведским биологом Яном-Эриком Эдстремом их стали называть генами-господами. Именно они диктуют, какие гены должны работать в той или иной клетке в тот или иной момент. И от этого зависит, в каком состоянии будет находиться клетка: к примеру, в состоянии стволовой клетки или же начнется процесс дифференцировки и превращения ее в зрелую клетку определенной ткани. И если знать, какие гены поддерживают состояние «стволовости» или плюрипотентность, то можно попробовать заставить работать эти гены в любой взрослой клетке. Эти эксперименты проделал Синъя Яманака. Примерно из 30 генов, которые позволяют стволовой клетке поддерживать плюрипотентность, японский ученый выделил 24. И с помощью вирусной векторной конструкции вставил эти гены в ядра фибробластов (клеток кожи), взятых из мышиного хвоста. При этом еще одна дополнительная конструкция-репортер докладывала, какие процессы происходят в опытных клетках. В итоге использования различных комбинаций Яманака отобрал всего четыре гена, которые, с его точки зрения, и были главными и позже были названы «магическим коктейлем Яманаки». Ученому удалось с помощью этих генов включить другие гены, которые обычно работают в плюрипотентных клетках, и отключить те, которые работают во взрослых специализированных клетках. Синъя Яманака назвал такие репрограммированные клетки IPC — индуцированные плюрипотентные клетки. Из этих клеток с помощью других факторов можно «делать» любые клетки и использовать их в терапии различных заболеваний.

Эта работа была проделана в 2006 году. Тогда достижения Яманаки мировое научное сообщество признало революционными. Яманака не только предложил изящный способ получения плюрипотентных клеток, он решил этическую проблему. Плюрипотентные клетки можно было бы получать методом клонирования, разработанным Гердоном, извлекая их из бластоцист. В случае с животными это не вызывало нареканий общества. Но не с людьми. Теперь же вместо клеток зародыша можно брать взрослые стволовые клетки.

Синъя Яманака expert_823_022-2.jpg Фото: AP
Синъя Яманака
Фото: AP

Синъя Яманака, работавший в Университете Киото, после своего открытия получил новый институт с объемом финансирования 145 млн долларов в год. «В прошлом году на годовом симпозиуме Международного общества по изучению стволовых клеток, проходившем в Японии, Синъя Яманака был избран его президентом, — рассказывает заведующий лабораторией Института общей генетики РАН, заведующий лабораторией Института стволовых клеток человека (ИСКЧ) профессор Сергей Киселев. — И впервые подобное научное собрание посетила императорская семья, что стало высшим признанием заслуг ученого в стране».

В своем институте Яманака ведет работу по разработке метода терапии возрастной макулодистрофии. Эта болезнь характеризуется гибелью определенных клеток ретины глаза. Яманака будет использовать IPC для выращивания из них новых клеток для ретины. В 2013 году начнутся клинические испытания этой методики. «Пока это исследование не связано с генетическими изменениями, — комментирует Киселев, — поскольку для генетических изменений нужно еще поработать над безопасностью. Но это вопросы решаемые». Тогда с помощью генетических изменений можно будет регулировать уровень различных белков в клетке, а это означает новую терапию для многих заболеваний, в том числе генетических.

Сенсационная работа Синъи Яманаки дала начало бурному развитию исследований в области индуцированных плюрипотентных клеток. В частности, известный немецкий ученый Ганс Шоллер с помощью всего лишь одного гена перепрограммировал нейроны в индуцированные плюрипотентные клетки. Другие исследователи пробуют использовать различные комбинации и технологии для создания IPC. В том числе такие работы ведутся в лаборатории ИСКЧ Сергея Киселева. В 2009 году Киселев запатентовал методику получения индуцированных плюрипотентных клеток с помощью РНК. «Мы не раз встречались с Синъей Яманакой на различных симпозиумах, — говорит Киселев, — и он даже ссылался на наши работы. Я очень рад, что он стал лауреатом Нобелевской премии, он действительно совершил прорыв в клеточных и генетических технологиях».

Физика: награда за поимку кота

Один из основоположников современной квантовой теории Эрвин Шредингер чуть более полвека назад безапелляционно заявил, что прямое измерение физических свойств одиночных электронов или атомов практически осуществить невозможно. По Шредингеру, максимум, что могут себе позволить ученые, — мыслительные эксперименты, причем один из самых изощренных экспериментов такого рода с «квантовым котом», который одновременно «и жив, и мертв», был предложен им самим.

Однако, как показала история экспериментальной квантовой физики конца прошлого — начала этого века, прямое наблюдение и точный контроль за индивидуальными квантовыми системами отнюдь не фантастика, а реально осуществимая техническая задача.

Только за последние два с небольшим десятилетия Нобелевский комитет четырежды отмечал различных ученых-физиков за прорывные исследования в данной области (первая из этой серии квантовых премий досталась еще в 1989 году немцам Хансу Демелту и Вольфгангу Паулю за разработку экспериментальной методики ионной ловушки, а последняя по времени была вручена в 2005 году американцу Рою Глауберу, одному из создателей новой квантовой теории оптической когеренции).

Очередная квантовая Нобелевка 2012 года объединила в одной призовой номинации двух исследователей, добившихся важнейших экспериментальных результатов при помощи технически сильно отличающихся методик, которые тем не менее можно условно назвать зеркальными отражениями друг друга.

Серж Арош expert_823_024-1.jpg Фото: AP
Серж Арош
Фото: AP

Серж Арош, возглавляющий кафедру квантовой физики в парижском Collège de France, стоял у истоков нового теоретического направления исследований — так называемой резонаторной квантовой электродинамики (Cavity Quantum Electrodynamics, CQED). С помощью этой пионерской методики появилась возможность напрямую контролировать свойства атомов, помещая их между специальными оптическими (или микроволновыми) резонаторами — двумя маленькими сверхпроводящими зеркалами, охлажденными до температуры, близкой к абсолютному нулю. Световые фотоны, попадая в это межзеркальное пространство, ограниченное всего несколькими сантиметрами, в течение более чем одной десятой секунды (огромного по квантовым меркам промежутка времени) оказываются пойманными в ловушку, и исследователи получают возможность напрямую наблюдать за их квантовым поведением.

Арош и его коллеги поштучно выстреливали в эту квантовую ловушку атомами рубидия, которые, взаимодействуя с фотонами, вызывали изменение общего квантового состояния системы, не разрушая при этом световые кванты. Благодаря этому ученые могли измерять физические свойства атомов и фотонов в динамике.

Более того, в серии блестящих экспериментов Серж Арош продемонстрировал практический способ реального осуществления легендарного мыслительного опыта с «котом Шредингера», в котором квантовая система пребывает в суперпозиции двух различных квантовых состояний (между «нулем» и «единицей») вплоть до того, как производится ее реальное измерение.

Предложенные Арошем экспериментальные методики создания и измерения особых квантовых состояний на базе теории CQED сегодня активно используются при разработке различных лабораторных прототипов квантовых компьютеров, которые, по идее, должны обеспечить сверхэффективный и сверхбыстрый обмен квантовой информацией между атомами и фотонами.

Дэвид Уайнленд expert_823_024-2.jpg Фото: AP
Дэвид Уайнленд
Фото: AP

В свою очередь Дэвид Уайнленд, в настоящее время совмещающий работу в американском Национальном институте стандартов и технологий (NIST) и Университете Колорадо (Боулдер), использовал в своей работе прямо противоположный экспериментальный подход: его исследовательской группе удалось придумать методику захвата заряженных атомов (ионов) электрическим полем, создаваемым в сверхразряженном вакууме, и последующего облучения пойманных в такие ловушки ионов лазерами (то есть световыми фотонами).

Под воздействием лазерного облучения ионы изменяют свое квантовое состояние: световые лучи подавляют их колебательные движения в пространстве, тем самым охлаждая ионы и переводя их в состояние с наинизшим энергетическим уровнем. Далее при помощи высокоточных лазерных импульсов энергетический уровень этих ионов можно последовательно повышать, создавая их новые квантовые суперпозиции, то есть состояния, в которых у ионов есть равные шансы занимать одновременно наинизший и следующий за ним энергетические уровни.

В 1995 году группа Уайнленда сконструировала первый в истории квантовый логический элемент, важнейший предвестник квантовых компьютерных систем будущего. Кроме того, благодаря разработанному американским ученым новому экспериментальному направлению, спектроскопии одноквантовых логических схем, физики смогли создать самые точные в мире оптические часы, работа которых основана на фиксировании регулярных колебаний (осцилляций) ионов алюминия в лазерной ловушке. Точность этих квантовых часов настолько высока, что если бы они были включены в момент Большого Взрыва, то к настоящему времени их отставание составило бы всего около четырех секунд.

Комментируя для нашего журнала перспективы квантового компьютинга, в дальнейшем развитии которого немалая роль принадлежит нынешним лауреатам, один из ведущих исследователей в области экспериментальной квантовой оптики и квантовой коммуникации Юджин (Евгений) Ползик, профессор физики Института Нильса Бора Университета Копенгагена (Дания) и член Международного консультативного совета Российского квантового центра, созданного в 2010 году в подмосковном Сколкове, отметил, что текущая ситуация в этой области пока сильно напоминает 50-е годы прошлого века — начало эпохи кремниевых компьютеров, когда практически никто не мог предсказать, каким мощнейшим источником изменений в технологиях окажутся для человечества всего через несколько десятилетий крайне примитивные устройства — прототипы ПК.

Тем не менее, как полагает г-н Ползик, квантовые компьютеры будущего едва ли смогут полностью заменить уже столь привычные для нас сегодня лэптопы и ноутбуки: «По сути, есть всего несколько важных типов вычислительных операций, при осуществлении которых квантовые компьютеры окажутся намного эффективнее традиционных. Во-первых, это моделирование сложных объектов, например создание искусственных кристаллов и дальнейший анализ их свойств. Второе направление — сверхточные физические измерения: благодаря квантовым системам появилась возможность увеличить на несколько порядков пределы точности обычных измерительных приборов, которые ограничены так называемым принципом неопределенности Гейзенберга. И наконец — комплекс квантовых криптографических систем (создание сверхнадежных секретных кодов и шифров), позволяющих кодировать передаваемую информацию при помощи одиночных фотонов света».