Страновая география ученых-естественников, удостоившихся в этом году Нобелевской премии, на первый взгляд довольно пестра: «чистыми американцами» оказались лишь двое из восьми избранников Шведской Королевской академии. Однако на самом деле у Соединенных Штатов пока нет никаких оснований беспокоиться о потере своего лидерского статуса в мировой науке: шестеро из восьми лауреатов продолжают свою научную деятельность в крупнейших американских университетах.
Нобелевскую премию по физиологии и медицине 2013 года получили два урожденных американца — Рэнди Шекман (Калифорнийский университет Беркли) и Джеймс Ротман из Йельского университета, а также немец Томас Зюдов, в настоящее время работающий в США (Стэнфордский университет).
Химическая «нобелевка» досталась трем ученым-космополитам: австро-американцу Мартину Карплюсу, совмещающему работу во французском Страсбургском и Гарвардском университетах; родившемуся в южноафриканской Претории и ныне обладающему тремя гражданствами (Великобритании, США и Израиля) Майклу Левитту (очередному представителю «звездного» Стэнфорда); израильтянину Арье Варшелю, который, впрочем, тоже имеет американский паспорт и является профессором Университета Южной Калифорнии.
Наконец, лауреатами премии по физике стали два заслуженных ветерана-теоретика из Старой Европы — британец Питер Хиггс (почетный профессор Эдинбургского университета) и бельгиец Франсуа Энглер (почетный профессор Брюссельского свободного университета).
Логистика клеточного сити
Трое ученых были названы лауреатами Нобелевской премии по физиологии и медицине за исследование механизмов регулирования везикулярного клеточного транспорта. В отличие от «свежих» открытий прошлогодних нобелевцев исследования, удостоенные премии в 2013 году, были проведены примерно 20 лет назад. Тем не менее Нобелевский комитет отметил их как важные фундаментальные открытия, позволяющие не только понимать, как различные вещества транспортируются внутри клетки, а также изнутри наружу и обратно, но и как эти механизмы могут быть связаны с различными заболеваниями и как они могут использоваться для доставки лекарств.
Заслуга Шекмана состояла в основном в открытии ключевых генов, кодирующих белки клеточного транспорта, Ротмана — в открытии этих белков, Зюдова — в исследовании этих белков в нейронах.
Рэнди Шекман еще в 1970-х годах заинтересовался генетической подоплекой транспортной системы клетки: какие гены могут ею управлять? В качестве модели он использовал пекарские дрожжи. Шекман создал специальные так называемые термочувствительные мутантные клетки, которые позволяли отслеживать, происходит ли в клетке некий процесс. «Зная, какой процесс он хочет отследить, он словно бы закрывал одну дверь и смотрел, кто там перед нею скапливается, — комментирует открытие профессор кафедры биофизики биологического факультета МГУ и заведующий лабораторией молекулярной генетики внутриклеточного транспорта Института биологии гена РАН Александр Соболев. — Играя этими мутантными клетками, Шекман определил, какие гены и их продукты ответственны за определенные этапы клеточной транспортировки. По ходу эксперимента он открыл также несколько белков, “сидящих” на везикулах и принимающих участие в сортировке молекул в клетке». В результате Шекман определил 23 ключевых гена и кодируемых ими белка, которые задействованы в организации клеточного везикулярного транспорта. Они регулируют перемещение веществ внутри клетки — от одной ее части к другой, а также экспортирование молекул за пределы клетки и импортирование внутрь.
Выяснилось также, что ряд генов и белков, идентифицированных Рэнди Шекманом в дрожжах, соответствуют белкам, найденным Джеймсом Ротманом в клетках млекопитающих. Как заметил Шекман, такая параллельная работа его и Ротмана в течение многих лет говорила о том, что оба движутся в правильном направлении. Это не только подтверждало отнесение обнаруженных белков и генов к работе транспортной системы, но и говорило об общности этих механизмов у дрожжей и млекопитающих.
Джеймс Ротман интересовался белками, которые позволяли молекулам проникать сквозь мембраны. Дело в том, что не только вся клетка окружена довольно сложной мембраной, защищающей ее целостность, но и части клетки — ее компартменты, такие как митохондрии, эндоплазматический ретикулум или аппарат Гольджи (в двух последних происходит сборка и сортировка белков), — тоже окружены мембранами. Чтобы проникнуть в один из таких компартментов, молекулы должны преодолеть указанную мембрану. Ротман открыл целый класс белков, позволяющих стягивать мембрану везикулы и мембрану компартмента, в который нужно доставить определенный тип молекул. «Одна из опубликованных работ Ротмана называлась примерно так: “Чтобы слиться, недостаточно просто близко находиться друг от друга”, — рассказывает Александр Соболев. — Белки выступают в роли своеобразной стяжки или каната, причем не одного вида, а как минимум двух, придерживающих везикулу вплотную у мембраны того отсека, куда ей нужно выбросить своих “пассажиров”. Потом мембраны сливаются, и молекулы-пассажиры проникают в этот отсек».
Сферой интересов третьего нобелевца — Томаса Зюдова — было изучение транспортных систем в нейронах. Известно, что сигналы от нейрона к нейрону передаются с помощью электрического импульса, который «бежит» к окончанию нейрона — аксону, чтобы передать его следующему нейрону или, к примеру, клетке мышечного волокна. Область, в которой этот сигнал передается, называется синапсом. На этом этапе передача сигнала поручается специальным веществам — нейромедиаторам, которые дожидаются его, сидя в своих везикулах. Везикулы слипаются с мембраной передающего нейрона, позволяя высвободить нейромедиаторы в синаптическую щель, чтобы они затем добрались до другого, принимающего нейрона, зацепившись за его рецепторы. Оказалось, что в процессе этой транспортировки весьма много неясных моментов: как долго нейромедиаторы могут храниться в везикулах, с какой скоростью они высвобождаются, как везикулы потом восстанавливаются, как они вновь захватывают нейромедиаторы, как контролируется этот процесс? Томас Зюдов отследил все его детали.
Хотя в пресс-релизе Нобелевского комитета говорится о том, что трое ученых выявили детальную картину внутриклеточного везикулярного транспорта, это все еще далеко не полная картина. «Скорее это достаточно внушительные части большой мозаики, — комментирует событие Александр Соболев. — Я думаю, что еще не одна Нобелевская премия будет дана за изучение этих механизмов. К примеру, другими учеными были обнаружены белки, которые позволяют доставлять молекулы в везикулах точно по адресу. Еще один важный аспект — по каким путям-дорожкам перемещаются везикулы. И это не невидимые самолетные траектории, это вполне конкретные рельсы — микротрубочки, пронизывающие всю клетку». Оказывается, везикулы как бы едут по этим рельсам, причем везут их тоже специальные белки. Мало того, эта рельсовая система чем-то напоминает систему нашего метрополитена. Для того чтобы добраться до нужного отсека или компартмента клетки, везикула на своем пути может сделать несколько пересадок с одних путей на другие.
По словам исследователей, выяснение деталей механизмов внутриклеточного транспорта позволяет не только вписывать новые страницы в фундаментальную науку, но и улучшать знания о природе многих заболеваний, в том числе онкологических, нейродегенеративных, аутоиммунных. Дефекты в генах и, соответственно, в механизмах транспортировки могут быть связаны с такими заболеваниями, как болезни Альцгеймера и Паркинсона, диабет, миелоидный лейкоз, болезнь Иценко-Кушинга, и другими. Детали механизмов транспортировки потенциально могут указать на новые мишени, действуя на которые, можно найти новые пути терапии.
Еще одна заманчивая прикладная область этих открытий и исследований — создание специализированного искусственного транспорта, который будет перевозить в клетку нужные вещества. «Этим занимаются многие лаборатории, используя разные подходы, — продолжает Александр Соболев. — Наша лаборатория, в частности, создает такие химерные молекулы, состоящие из нескольких разных модулей, позволяющих молекуле выполнять много последовательных процессов, связанных с транспортировкой. Такая молекула может доставлять, к примеру, лекарство в опухолевые клетки. Мы сажаем на нее радиоизотопы или другие противораковые вещества и даем этой химерной молекуле с помощью модулей как бы различные билеты, чтобы она пересаживалась с одних путей на другие и прибывала прямехонько в ядро раковой клетки. Мы уже не одну мышь вылечили таким способом».
Полвека в ожидании награды
Присуждение Нобелевской премии по физике Питеру Хиггсу и Франсуа Энглеру можно считать самым предсказуемым. Именно они фигурировали в качестве главных фаворитов во всех прогнозных физических рейтингах, чего, к слову, не скажешь про лауреатов 2013 года по медицине и химии, фамилии которых практически никем из «научных нострадамусов» не упоминались даже в качестве кандидатов второго эшелона.
Об исторической неизбежности этой премии стали говорить сразу же после того, как в начале июля прошлого года руководители параллельных экспериментов ATLAS и CMS на Большом адронном коллайдере (БАК) в Женеве торжественно объявили о долгожданной поимке бозона Хиггса — полулегендарной частицы, задолго до своего экспериментального обнаружения и без особых на то оснований прозванной в научно-популярной литературе «частицей Бога».
Согласно канонам физики, в природе существуют четыре фундаментальных взаимодействия: электромагнитное, слабое, сильное и гравитационное. И у каждого из этих фундаментальных взаимодействий имеются особые элементарные частицы-переносчики — кванты полей, также называемые бозонами. В частности, переносчиками электромагнитного взаимодействия являются фотоны, а сильного взаимодействия — глюоны. Все прочие частицы (в том числе элементарные или фундаментальные частицы — электроны, кварки, нейтрино, а также составные, например протоны и нейтроны, «сконструированные» из кварков), относятся к так называемым фермионам.
В 1960-е годы физикам удалось объединить электромагнитное и слабое взаимодействия. В выводах из этого объединения содержалась гипотеза о существовании сразу трех частиц — переносчиков слабого взаимодействия: положительно и отрицательно заряженных W- и нейтральных Z-бозонов. Более того, было предсказано, что эти бозоны должны обладать огромными массами (порядка 100 ГэВ) и при этом быть очень короткоживущими (менее 10–18 секунд).
В течение следующего десятилетия эти важнейшие гипотезы из-за отсутствия достаточно мощных ускорителей экспериментально проверить не удавалось. Наконец, в конце 1970-х в Европейском центре ядерных исследований (ЦЕРН) начались работы по переделке действующего ускорителя SPS (суперпротонного синхротрона) в протон-антипротонный ускоритель на встречных пучках (коллайдер).
Перестроенный SPS с рекордной для того времени длиной окружности почти в 20 километров начал свою работу в 1982 году, и уже в январе 1983 года ученые объявили об открытии W+ и W– бозонов. Буквально через несколько месяцев экспериментаторам удалось обнаружить и нейтральную Z-частицу.
Однако, как ни странно это прозвучит, экспериментально подтвержденная гипотеза о том, что W- и Z-бозоны имеют массу (причем массу очень значительную по меркам физики частиц), оказалась весьма серьезной помехой для теоретиков.
Дело в том, что исходя из базовых постулатов так называемой калибровочной теории взаимодействий (одной из важнейших составных частей Стандартной модели физики частиц, СМ) все бозоны должны быть безмассовыми (иметь нулевую массу).
И два из четырех бозонов — фотон, переносчик электромагнитного взаимодействия, и глюон, переносчик сильного взаимодействия, согласно многочисленным данным, действительно являются безмассовыми (до сих пор не открытый четвертый предполагаемый бозон, гравитон, вроде бы тоже должен иметь нулевую массу), чего, увы, отнюдь нельзя было сказать про бозоны — переносчики слабого взаимодействия.
Более того, если руководствоваться этой калибровочной теорией во всех математических расчетах для частиц, обладающих высокой энергией (и прежде всего для W- и Z-бозонов), возникают совершенно несуразные результаты или, попросту говоря, получаемые ответы дают бесконечности, причем даже с учетом различных хитроумных надстроек, так называемых перенормировок.
Найти выход из этой практически тупиковой ситуации физикам удалось во многом благодаря усилиям Питера Хиггса, Франсуа Энглера и его коллеги Роберта Браута (увы, не дожившего до присуждения долгожданной Нобелевской премии), в 1964 году придумавших весьма изощренный механизм, который позволил найти «лазейку» в калибровочной теории.
Магическим образом этот механизм, названный позднее механизмом Хиггса, точнее говоря, постулированное его разработчиками наличие во Вселенной особого физического поля, также названного хиггсовским, с одной стороны, позволяет всем частицам, известным ученым к настоящему времени (причем как бозонам, так и фермионам, за исключением уже упоминавшихся фотонов и глюонов), обладать массой, но, с другой стороны, не дает им свободно перемещаться на большие расстояния.
Согласно уточненным постулатам СМ, сразу же после породившего нашу Вселенную Большого взрыва все виды физических взаимодействий, которые короткое время представляли собой единое взаимодействие, изначально обладали симметрией, и никаких частиц, обладавших массой, в ней не было. Однако по мере охлаждения Вселенной и ее постепенного расширения эта симметрия «спонтанно нарушилась» (конкретный механизм этого так называемого спонтанного нарушения исходной симметрии очень сложен, и мы не будем пытаться его здесь изложить). И основной причиной случившегося нарушения симметрии оказалось быстро распространившееся во Вселенной густое поле-конденсат, которое, что особенно важно, несло заряд слабого взаимодействия, как бы «размазывая» его по всему космическому пространству, в том числе даже в вакууме, полностью лишенном частиц. Именно этот заряд, заполнивший вакуум, эффективно «блокирует» слабые бозоны, когда они пытаются распространить взаимодействия на большие расстояния, причем схожим образом эта «блокировка» действует и на прочие частицы, которые также испытывают слабое взаимодействие.
Предложенный Хиггсом механизм одновременно удовлетворяет как исходному формальному требованию существования внутренней симметрии для слабых взаимодействий (что и являлось основной проблемой для теоретиков), так и привнесенному новой схемой требованию необходимости ее нарушения, хотя, справедливости ради, уточним, что физическая природа возникновения особого фонового (хиггсовского) поля в ранней Вселенной так и остается до сих пор не проясненной в рамках современной теории.
Безусловно, впервые разработанная Хиггсом, Энглером и Браутом новая надстройка выглядит чрезмерно изощренной и даже искусственной, однако с ее помощью физикам удалось в дальнейшем успешно решить многие теоретические проблемы — в частности, инкорпорировать ее в новую теорию электрослабого взаимодействия. Более того, постулировавшееся в ней существование специфической частицы-переносчика массообразующего взаимодействия, «того самого» бозона Хиггса, долгое время оставалось как бы на втором плане: мол, сам механизм хорошо работает, а уж экспериментальное обнаружение важнейшего участника — дело наживное.
Впрочем, по мере быстрого наращивания энергетических мощностей ускорителей задача «поимки» бозона Хиггса постепенно все же стала первоочередной для экспериментаторов. Долгожданный триумф лета 2012 года наконец поставил точку в этой долгой и запутанной истории и позволил весьма пожилым теоретикам (Питеру Хиггсу 84 года, а Франсуа Энглеру — 81), ждавшим этого события без малого полвека, получить самую ценную для ученых награду.
Наверное, шведским академикам по-хорошему все-таки следовало отметить и непосредственных виновников — многочисленных исследователей, работавших на Большом адронном коллайдере, но жесткий лимит премий (не более трех человек по каждой из научных номинаций) исключил этот самый справедливый вариант распределения призового пирога.
Как отметил в беседе с корреспондентом нашего журнала заведующий лабораторией теории элементарных частиц ИТЭФ имени Алиханова член-корреспондент РАН Михаил Высоцкий, «к моменту плановой остановки БАКа на модернизацию экспериментаторам удалось набрать весьма хорошую статистику по открытой новой частице; в частности, ими было наконец установлено, что она обладает нулевым спином, а это очередное косвенное подтверждение того, что это именно хиггсовский бозон, а не “что-то другое”. Также исследователям удалось снять проблемы по второй схеме распада “хиггса” — на два W- и два Z-бозона, по которой до этого вроде бы наблюдалась явная несостыковка с прогнозами СМ, и сейчас последняя воспроизводится все лучше и лучше».
«Впрочем, пока обнаруженные характеристики новой частицы удовлетворяют лишь самому простому, так называемому минимальному, варианту СМ и, увы, никаких признаков “новой физики”, то есть экспериментального выявления не предусмотренных в рамках этой модели явлений или частиц, не вырисовывается. В числе основных кандидатов на эту “новую физику” по-прежнему рассматриваются так называемые суперсимметричные частицы и другие типы бозонов Хиггса (которых, согласно различным моделям-расширениям СМ, может быть еще несколько) и, возможно, еще какие-то экзотические формы темной материи. Надежда, конечно, есть — прежде всего на то, что это “что-нибудь необычное” удастся обнаружить после предполагаемого удвоения энергии БАКа. Но, честно говоря, я не слишком верю в скорое “продолжение банкета” в экспериментальной сфере», — подытожил ученый.
Междисциплинарный перекресток
Нобелевская премия по химии 2013 года досталась Мартину Карплюсу, Майклу Левитту и Арье Варшелю «за разработку многоуровневых моделей комплексных химических систем». За этой лаконичной формулировкой на самом деле скрывается весьма пикантный нюанс: лауреаты нынешней химической «нобелевки» по своей исходной научной специализации являются физиками, причем, как честно признался на своей персональной страничке в Twitter один из свежеиспеченных героев, Майкл Левитт, «я вообще никогда не изучал химию, но это сейчас для меня уже не важно».
Более того, Карплюс, Левитт и Варшель получили премию за решение задач, которые формально относятся к сфере прикладного программирования или, точнее, компьютерного моделирования различных химических процессов.
Наконец, нельзя не отметить, что важнейшей сферой практического применения разработанных этой троицей пионерских компьютерных программ и моделей является вовсе не чистая химия, а прежде всего биология и медицина (создание новых видов лекарственных препаратов).
Таким образом, данный выбор шведских академиков очевидно можно отнести к категории образцово-показательных иллюстраций текущего многодисциплинарного характера науки в XXI веке. Причем, как показывает устоявшаяся за последние годы практика присуждения Нобелевских премий в химической номинации, именно химия, уже давно потерявшая свой былой статус обособленной научной дисциплины, демонстрирует во всей полноте эту быстро растущую междисциплинарность.
Трем лауреатам удалось разработать эффективные вычислительные методики и конкретные прикладные программы, которые позволили объединить «в одном флаконе» классическую ньютоновскую физику и алгоритмы квантовой физики XX века для максимально достоверного описания реальных химических процессов. Химические модели, базирующиеся на классической физике, перевести на «компьютерный» язык достаточно легко: классические ньютоновские законы движения вполне корректно описывают поведение больших молекул и атомов при отсутствии каких-либо тесных контактов с другими молекулами и атомами. И все было бы хорошо, если бы не одно большое «но»: компьютерные симуляции, основывающиеся лишь на таких прямолинейных механических законах, не позволяют учесть упомянутую выше сложную специфику реальных химических реакций, которые настоятельно требуют включения в рассмотрение законов квантовой механики.
В свою очередь, полное переключение на использование в компьютерном моделировании законов «более продвинутой» квантовой механики чревато очень быстрым истощением имеющихся в распоряжении исследователей вычислительных мощностей, причем эта проблема, как ни прискорбно, до сих пор накладывает серьезные ограничения на работу даже самых быстрых компьютеров XXI века. Не нужно никаких дополнительных комментариев для того, чтобы оценить, насколько более жесткими эти ограничения представлялись на заре компьютерного моделирования в конце 1960-х — начале 1970-х годов, когда, собственно, и начались активные поиски возможных путей обхода этой вроде бы тупиковой ситуации.
Как же удалось решить эту нетривиальную задачу Карплюсу, Левитту и Варшелю? Поначалу они подступали к ней с противоположных исходных позиций. В конце 1960-х Карплюс и его коллеги по Гарвардскому университету пытались придумать методики, позволяющие как-то улучшить эффективность компьютерного моделирования, основанного на использовании более современных квантово-механических описаний. А совместно работавшие в израильском Институте имени Вейцмана Варшель и Левитт пробовали «усовершенствовать» классические законы ньютоновской механики для моделирования поведения крупных биологических молекул.
Реальный прорыв наступил в 1970 году, когда Варшель оказался в Гарварде и на время присоединился к работе группы Карплюса, что позволило ученым наконец заняться комбинированием двух базовых методик.
Уже через два года Карплюс и Варшель опубликовали работу, в которой были продемонстрированы первые реальные плоды этого «скрещивания Ньютона со Шредингером». Разработанная ими первая компьютерная программа смогла достаточно убедительно описать квантовое поведение свободных электронов, принимавших непосредственное участие в химических реакциях, сохранив при этом математический аппарат классической физики для описания процессов, происходящих с прочими, относительно более пассивными электронами и атомами в исследованной молекуле.
Вскоре Арье Варшель возобновил свое сотрудничество с Майклом Левиттом, защитившим к тому времени докторскую диссертацию в Кембриджском университете, и тандем Левитт—Варшель сначала создал в 1975 году первую компьютерную модель, достоверно описывающую механизм укладки белков, а уже в следующем, 1976 году произвел на свет революционную программу, позволяющую искусственно воспроизвести процесс, катализирующий гидролиз мукополисахаридов, инициируемый особым ферментом лизоцимом — белком, контролирующим протекание химических реакций внутри живых организмов.
В свою очередь Мартин Карплюс, уже независимо от двух других нобелевских лауреатов, сумел разработать специализированную программу CHARMM (Chemistry at Harvard Molecular Mechanics), которая впоследствии стала одним из компьютерных хитов, используемых практикующими химиками для моделирования.
Резюмируя работу, проделанную Карплюсом, Левиттом и Варшелем в 1970-е годы, можно констатировать, что именно благодаря их усилиям исследователи наконец получили реально работающие компьютерные модели, позволяющие достоверно предсказывать сложнейшие процессы, происходящие в ходе комплексных химических реакций и, в частности, использовать эти модели для априорного конструирования новых пространственных форм молекул и разработки не встречающихся в живой природе сложных соединений.
Как отметил председатель Нобелевского отборочного комитета по химии доктор Свен Лидин, в настоящее время используемые химиками компьютерные модели зачастую позволяют добиваться результатов, значимость которых не уступает информации, получаемой в ходе реальных экспериментов: «Теоретические компьютерные предсказания сегодня стали настолько точными и мощными, что современные исследователи могут позволить себе роскошь экономить примерно 90% времени, расходовавшегося ранее на осуществление конкретных экспериментальных проверок эффективности разрабатываемых ими продуктов и соединений, и сконцентрироваться на оставшихся критических 10%, необходимых для того, чтобы быстро отделять действительно значимые результаты от второстепенных или пустых».
