Охота на тихого убийцу

Галина Костина
8 мая 2016, 00:00

В реальных клинических условиях начали тестироваться революционные лекарственные препараты, излечивающие от гепатита С практически полностью

КОНСТАНТИН БАТЫНКОВ

Три недели в боксе инфекционной больницы на Соколиной Горе в Москве, капельницы, диета, жесткий шмон продовольственных передач от родителей — это все, что осталось в памяти одного из моих коллег по редакции от подхваченной в шестилетнем возрасте в Казахстане желтухи. Этот самый простой вирусный гепатит — типа А — научились полностью излечивать в середине прошлого века. А первое представление о гепатите было сформулировано известным русским ученым Сергеем Боткиным в конце XIX века. До него болезнь относили к желудочно-кишечным. Он же утверждал, что она связана с печенью и именно вещество из печени (билирубин) вызывает желтушность кожи и глаз. Желтуху, болезнь Боткина, или вирусный гепатит А, называют болезнью грязных рук. Источником являются зараженные продукты и вода.

Однако у гепатита А оказались гораздо более коварные родственники. В 1966 году был выделен антиген вируса В, за что его первооткрыватель Барух Блумберг позже получил Нобелевскую премию. Когда в 1970-х были разработаны методы диагностики гепатитов А и В, выяснилось, что многие образцы не подходят ни под тот, ни под другой вирус, и неизвестный вариант прозвали гепатит «ни А, ни В». В 1989 году в США он был идентифицирован как гепатит С. На это ушло шесть лет интенсивных исследований. В конце 1970-х был открыт вирус гепатита D, который назвали вирусом-паразитом, поскольку он может вызывать заражение только у человека, уже пораженного вирусом гепатита В. В 1980-х был идентифицирован вирус гепатита Е. Сейчас называют еще несколько вирусов гепатита — G, F, TT, но они пока недостаточно изучены.

Вирусный гепатит С именуют тихим убийцей — за то, что в острой фазе после заражения он протекает практически бессимптомно. Или вызывает лишь недомогание, сопли и прочие атрибуты многочисленных ОРВИ. Международное исследование QUEST, результаты которого приводились на конгрессе по заболеваниям печени, прошедшем в апреле в Барселоне, показало, что из 4000 респондентов — носителей вирусного гепатита С (ВГС) в 73 странах 70% не подозревали, что заражены этим вирусом. Как правило, диагноз всплывал случайно: при сдаче анализов для госпитализации, при беременности или обследования для военкомата. Либо у зараженного человека начинались проявления уже пораженной печени. Болезнь может протекать тихо 7–15 лет, а потом переходить в стадии фиброза (разрастания соединительной ткани), затем цирроза (гибели тканей) печени, а зачастую и рака печени. Правда, иногда, но не часто, иммунная система справлялась с вирусом, и он уходил из организма.

До недавнего времени ВГС лечили так называемой двойной терапией — интерфероном и рибавирином. Однако это лечение помогало в 40–80% случаев (в зависимости от генотипа вируса), давало массу побочных эффектов, в результате чего многие пациенты бросали лечение. Лишь в 2011 году появились первые два препарата так называемого прямого противовирусного действия, которые стали показывать обнадеживающие результаты, но в плане побочных явлений тоже были небезупречны. А в 2014–2015 годах на рынок вышло сразу несколько препаратов, которые демонстрировали как поразительную эффективность, так и безопасность. В России пока эффективная терапия применяется очень редко: нет денег. Опасность заключается в том, что миллионы нелеченых пациентов являются источником инфекции.

Бремя гепатита

Вирусные гепатиты не передаются воздушно-капельным путем. Гепатит А и Е связываются с употреблением зараженных фекалиями продуктов питания и воды. В свое время они вызывали целые эпидемии, особенно в жарких странах. Наиболее распространенный из них вирус гепатита А обычно достаточно легко лечится и, как правило, не наносит серьезного ущерба печени. Самыми опасными считаются вирусные гепатиты В и С. Глобальное бремя болезни, вызываемой гепатитами В и С, а также связанными с ними циррозом и раком печени, очень велико (по данным ВОЗ, они вызывают 2,7% всех случаев смерти в мире). 57% случаев цирроза печени и 78% случаев первичного рака печени обусловлены этими вирусными гепатитами. По данным ВОЗ, в мире более 2 млрд человек заражены вирусом гепатита В, более 160 млн человек — вирусным гепатитом С. Гепатитом С ежегодно заражается 3–4 млн человек. От того и другого в мире ежегодно умирает по полмиллиона человек. Одна из основных причин заражения этими вирусами —инъекции нестерильными инструментами или переливание зараженной крови. Случаи заражения гепатитом С половым путем единичны.

По словам президента Всероссийского общества гемофилии Юрия Жулева, более 90% российских больных гемофилией в свое время были заражены гепатитом С вследствие того, что их лечили препаратами на основе плазмы крови, не прошедшими инактивацию этого вируса. В Египте, стране с самым высоким показателем зараженности гепатитом С (до 22% населения), более 250 тыс. человек получили вирус в 1960-е, в ходе борьбы с другой инфекцией — шистосомозом. Одноразовые шприцы тогда еще не стали повседневной практикой.

Гепатит С опасен тем, что примерно у 50% заболевших может развиться хронический гепатит, который затем может сопровождаться фиброзом печени. В течение 20–30 лет у 10–20% больных может развиться цирроз, у 25% пациентов с циррозом может быть обнаружен рак печени. Вероятность смерти в течение первого года после развития рака составляет более 30%.

 48-02.jpg

Справка:
Вирус гепатита С прикрепляется к клетке печени, втягивается вовнутрь, выпускает нить РНК, содержащую генетическую информацию вируса. С помощью белков и ферментов вируса и клетки в несколько этапов идет процесс копирования генома вируса и формирования новых вирионов, которые выйдут из клетки и пойдут в другие клетки печени.

Препарат прямого противовирусного действия компании AbbVie состоит из двух таблеток, первая содержит омбитасвир, паритапревир и ритонавир, вторая — дасабувир. Из четырех веществ непосредственно на три ключевых вирусных белка действуют омбитасвир, паритапревир и дасабувир. Ритонавир позволяет поддерживать концентрацию одного из действующих веществ и общую эффективность препарата. Действие на три вирусных белка блокирует сразу три механизма, связанные с процессом размножения вируса и сборкой новых вирионов 

В России, по словам руководителя научно-консультативного клинико-диагностического центра Центрального НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора Владимира Чуланова, по оценкам, до 5 млн зараженных вирусным гепатитом С, хотя в регистр входит лишь около 250 тыс. человек. С 1999 года заболеваемость хроническим гепатитом С выросла с 12,9 случая на 100 тыс. населения до 39,9 в последние год-два. Этот рост шел за счет «проявления» хронических форм у людей, зараженных в основном из-за внутривенного употребления наркотиков нестерильными шприцами или переливания крови, которая еще в 1990-е не проверялась на наличие гепатита С. Поэтому самой рискованной группой считаются люди 1975–1995 годов рождения.

Сейчас, по словам Владимира Чуланова, кровь и ее компоненты карантинизируются и проверяются на вирусы, так что в последнее время случаи заражения при переливании крови и использовании ее компонентов единичны. Основным каналом заражения по-прежнему остается потребление внутривенных наркотиков. Тем не менее, говорит г-н Чуланов, риски заражения остаются — как в медицине, например в стоматологии, так в бытовых услугах, например при использовании опасных бритв в парикмахерских. В стоматологии врачи не всегда выбрасывают после использования одноразовые материалы, скажем дорогостоящие инструменты с алмазным напылением для расширения каналов зуба, и пытаются их обеззараживать доступными, но не всегда эффективными методами. Кроме того, не всегда стерилизуют ту часть оборудования, куда вставляется бор для сверления зуба. А туда может попадать не только слюна, но и кровь зараженного пациента. Так что пациенты должны быть бдительны.

Нацелились на мишени

Более двадцати лет хронический гепатит С лечили неизменной комбинацией пегилированного интерферона и рибавирина, которые надо было принимать в течение года. Интерферон призван работать как стимулятор иммунитета против вируса, рибавирин использовался для терапии многих инфекций, механизм его действия до сих пор не до конца известен. Эта комбинированная терапия, которую называли двойной, давала не очень устойчивый ответ (40–80% в зависимости от генотипа вируса), зачастую плохо переносилась пациентами из-за побочных явлений, а также способствовала резистентности вируса. Понятно, что ученые и компании бились над задачей воздействовать не только на иммунную систему, но и на сам вирус, для чего нужно было найти его уязвимые места. Это было нелегкой задачей, поскольку вирус гепатита С чрезвычайно изменчив. Тем не менее в 2011 году появились первые два препарата, которые действовали на сам вирус — ингибировали его репликацию. Их стали применять в сочетании со стандартной двойной терапией, и эта тройная схема существенно увеличивала эффективность борьбы с вирусом. Правда, эта эффективность касалась только первого генотипа вируса гепатита С (всего их шесть). К тому же вскоре выяснилось, что у этих препаратов тоже есть серьезные побочные явления, а также могут вызывать у вируса резистентность. Практика только увеличила разочарование врачей, поскольку они начали сталкиваться с большим количеством побочных явлений, необходимостью дополнительной борьбы с ними и с удорожанием терапии.

Но уже в 2014 году произошел существенный переворот: вышел ряд новых препаратов прямого противовирусного действия. Они действуют на разные мишени, препятствуя проникновению вируса в клетку, его размножению, сборке вирусных частиц и т. д. Сначала некоторые из лекарств прямого противовирусного действия включали в тройную терапию — все с теми же интерфероном и рибавирином, а потом многочисленные исследования показали, что они и сами по себе или в различных комбинациях друг с другом действуют достаточно мощно. Так что теперь есть возможность перейти на полностью безинтерфероновую терапию. «Современные лекарства способны вылечивать гепатит С практически полностью, — рассказывает руководитель отделения гастроэнтерологии и гепатологии Федерального исследовательского центра питания, биотехнологии и безопасности пищи Василий Исаков. — С каждым годом препараты становятся все более эффективными и безопасными. Некоторые из них в комбинации дают очень хороший эффект даже у весьма тяжелых пациентов». Новые препараты значительно сокращают время лечения. Применение одного из современных препаратов, выпускаемого компанией AbbVie, позволяет «выгнать» вирус уже после второй недели терапии. «Но мы все равно лечим положенные по инструкции двенадцать недель с целью убедиться, что вирус уничтожен полностью, — продолжает профессор Исаков. — Новые препараты, которые в ближайшие года два появятся в России, способны будут еще уменьшить срок лечения до восьми недель».

В России тоже работают над созданием лекарств противовирусного действия для гепатита С. Уже к концу этого года может быть зарегистрирован препарат компании «Р-Фарм». Группа компаний «ХимРар» в рамках проекта «Авирон» разрабатывает целую линейку противовирусных инновационных лекарственных препаратов с различными взаимодополняющими механизмами действия для лечения хронического гепатита С. Научная команда проекта уже отобрала препараты-кандидаты — лучшие в своем классе. Все они на разных фазах исследования, некоторые уже проходят вторую фазу клинических испытаний. По словам специалистов, они показали очень хорошие характеристики, превосходящие по некоторым параметрам блокбастеры лидеров мирового рынка.

По словам Василия Исакова, чем больше эффективных препаратов появится в арсенале врачей, тем успешнее будет борьба со зловредным вирусом. На международном конгрессе в Барселоне вопросам изменчивости вируса гепатита С и его способности приобретать устойчивость даже к новым препаратам было посвящено немало выступлений.

На заразу нет денег

Итак, силами многих ученых и фармкомпаний на рынке появились лекарства-спасители. Однако стоят они весьма недешево. Цена курса измеряется сотнями тысяч рублей. Наверняка российские лекарства будут несколько дешевле. Да и иностранные со временем станут дешеветь — по мере того как их будет все больше появляться на рынке. Но принципиально дешевле они не станут, поскольку это будут оригинальные препараты, защищенные патентами еще как минимум лет на пятнадцать. По словам Василия Исакова, даже в богатых странах не все могут лечиться этими препаратами. Самая большая по охвату современной терапией страна — Франция, где 60% выявленных больных получают лечение. Но и там, и в США, рассказывает профессор Исаков, все же в первую очередь лечат больных уже с тяжелым фиброзом или циррозом печени. Это и понятно: на единицу вложенных денег государство получает наибольшее снижение смертности. А в этом все власти заинтересованы.

Напомним, что, по данным экспертов, в России до 5 млн пациентов с вирусным гепатитом С. Бюджетных денег хватает только на небольшой процент больных. В России в прошлом году бесплатно получили лечение всего около 20 тыс. человек. По словам гепатолога из Самары, члена Европейской ассоциации по изучению печени Вячеслава Морозова, больше 60% лечили старым способом — интерфероном с рибавирином, еще 20% — тройной схемой с применением одного из современных препаратов и меньше 20% — безинтерфероновой схемой. «Самое досадное, что при возможности вылечить абсолютно всех мы лечим лишь ничтожную часть, и то не самым лучшим способом, — говорит г-н Морозов, — и эти миллионы нелеченных пациентов остаются источниками инфекции».

В некоторых регионах пытаются вводить специальные программы, предусматривающие включение лечения гепатита С в рамки ОМС. Такая программа есть в Москве и Московской области. Была такая и в Самаре, но срок ее действия истек. И что делать сейчас? Большинство больных не могут себе позволить дорогое лечение. На помощь приходят «пиратские» препараты. По словам Вячеслава Морозова, страну захлестнула волна непонятно где и непонятно кем скопированных современных противовирусных препаратов, которые можно купить по интернету. Цены на них в десятки раз ниже. Правда, никто не может гарантировать ни эффективность, ни безопасность. «Врачи поставлены в патовую ситуацию, — говорит Вячеслав Морозов. — Мы не можем официально лечить несертифицированными препаратами, но мы и не можем отказать в помощи больным. Мы должны хотя бы наблюдать за их состоянием».

Все понимают, что у государства денег на всех больных не хватает. Однако можно хотя бы пытаться найти возможность им помочь. У нас, конечно, не такая ситуация, как в Египте, но Египет постарался договориться с одним из мировых лидеров в лечении гепатита С компанией Gilead о закупках препарата по существенно более низким ценам. В прошлом году та же компания объявила о своем проекте в Грузии. Там значительная часть взрослого населения (около 7%) инфицированы вирусом гепатита С, и компания планирует бесплатно вылечить около 25 тыс. человек. Но постоянно бесплатными препаратами компания обеспечивать не может. В разных странах она ищет тех, кто может софинансировать лечение.

По словам Василия Исакова, в России тоже можно было бы подумать о таком софинансировании. «К примеру, в Японии государство оплачивает 90 процентов расходов на лечение гепатита, а 10 процентов оплачивает пациент». Россия не столь богата, и пропорция могла бы быть иной, но пока даже такой инициативы никто не выдвигал.

Существенным сдвигом в победе над распространяющимся вирусом могла бы стать вакцина, которую пытаются создать уже более двадцати лет. На конгрессе в Барселоне появилась информация: ученые уже приступили к клиническим исследованиям вакцины, действующей сразу на два вируса — гепатит С и ВИЧ. Пока участники конгресса встретили новость со сдержанным оптимизмом. Но даже если вакцина и докажет свою эффективность, миллионы уже больных людей пока останутся без лечения.