Циклотроны набирают активность

Алла Шустова
11 октября 2021, 00:00
№42

Компания «Радиомедсинтез» — один из крупнейших производителей радиофармацевтических лекарственных препаратов в стране — планирует увеличить выпуск за счет создания производственных площадок в новых регионах

«Радиомедсинтез»
Специалист производственного комплекса готовит кассету модуля FASTlab к синтезу РФЛП

Онкология — одно из основных направлений, куда сегодня идет значительный поток инвестиций, как государственных, так и со стороны частных медицинских компаний. Причем активность частного бизнеса в этом сегменте даже более высока. Начав с организации отделений химиотерапии, хирургической помощи, лазерной терапии, ведущие медицинские компании подошли к одному из наиболее капиталоемких сегментов — ядерной медицине: диагностике и лечению заболеваний с использованием радиофармпрепаратов. Пока основная инвестиционная активность сосредоточена в области диагностики: за последние два года в стране открылось более десяти новых центров, предлагающих услуги ПЭТ/КТ-диагностики (метод сочетает возможности позитронно-эмиссионной (ПЭТ) и компьютерной (КТ) томографии и позволяет с высокой долей уверенности установить наличие злокачественного образования).

Для проведения ПЭТ/КТ-исследований нужны радиофармацевтические лекарственные препараты (РФЛП) — препараты, в которых биологические молекулы, выполняющие роль транспортного вещества, связаны с радиоизотопами. Клетки опухоли накапливают биологические молекулы (в большинстве случаев для этого используется модифицированная молекула глюкозы), а излучение, испускаемое радиоизотопом, фиксируется детектором ПЭТ/КТ-томографа. Другими словами, с помощью вводимого в кровь пациента радиофармпрепарата при ПЭТ/КТ-сканировании можно выявить злокачественные опухоли (и другие новообразования), так как именно в них происходит концентрация радиоактивного вещества.

Производство радиофармпрепаратов — сложный и дорогостоящий процесс. До относительно недавнего времени им занимались в основном государственные лечебные учреждения и специализированные институты, которые производят РФЛП в основном для собственных диагностических нужд и совсем небольшую часть продают на открытый рынок клиникам и больницам, имеющим только диагностический блок с ПЭТ/КТ-сканерами, без собственного производства радиофармпрепаратов. Лишь единичные частные компании — например, Европейский медицинский центр, ЛДЦ МИБС — смогли вместе с ПЭТ/КТ-сканерами обзавестись и собственными циклотронами для производства РФЛП.

Создание циклотронно-радиохимического комплекса — это не только дорогое удовольствие, но и соблюдение строгих регламентов строительства и эксплуатации, ведь фактически речь идет о медицинском объекте, использующем источники ионизирующего излучения, поэтому весь производственный процесс должен соответствовать правилам международного и местного законодательства. В целом это могут позволить себе только крупные медицинские организации, имеющие большой поток пациентов и возможность окупить инвестиции в производство (включая строительство помещений и покупку медоборудования).

В то же время в мире большое распространение получает иной формат организации технологической цепочки: когда производство РФЛП становится отдельным бизнесом, ориентированным только на производство и поставку готовых РФЛП. В этом случае на одном циклотроне получают препараты сразу для нескольких ПЭТ-центров, расположенных в близлежащих регионах.

Именно на это и сделала ставку компания «Радиомедсинтез» — первая частная компания, которая занялась в промышленном масштабе производством и поставкой радиофармацевтических лекарственных препаратов для ПЭТ-центров в нескольких регионах. Запущенная еще в 2014 году первая площадка компании в Уфе обеспечивает пять диагностических центров, расположенных в самой Уфе, Екатеринбурге, Самаре, Перми и Кирове. А предприятие в Ельце является крупнейшим частным производством в стране по производству РФЛП: на максимальной мощности здесь могут выпускать достаточное количество доз препаратов в сутки, чтобы обеспечить ими десять ПЭТ-центров в городах Центральной России (Курск, Липецк, Тамбов, Белгород, Орел, Москва). «Идея создания производственных подразделений, обеспечивающих несколько сателлитных диагностических центров, не нова и активно развивается во всем мире, — комментирует руководитель уфимского филиала “Радиомедсинтеза” Айнур Еникеев. — В нашем случае эта стратегия себя полностью оправдала, компания планирует расширять свою деятельность и уже имеет ряд подписанных соглашений о создании новых производств в других регионах»

Регистрация тормозит производство

Более 90% всех ПЭТ/КТ-исследований в России, как и во всем мире, происходит с использованием радиофармпрепарата под названием фтордезоксиглюкоза (18F). В нашей стране это первый ПЭТ РФЛП, который прошел необходимую регистрацию и был включен в перечень лекарств ОМС. Глюкоза является наиболее распространенным трейсером для изотопов, поскольку в большинстве случаев накапливается в быстрорастущих опухолевых клетках. Это помогает более точно определять стадию онкологического процесса, распространенность метастазов и назначать необходимое в конкретной ситуации лечение.

Производственный комплекс в Ельце стал первым объектом «Радиомедсинтеза», получившим право продажи РФЛП 18F-ФДГ — фтордезоксиглюкозы — еще в 2016 году. «Если компания сама производит препарат и сама его использует, то регистрация РФЛП не нужна, — отмечает Ирина Кислякова, менеджер по развитию бизнеса направления “Фармацевтическая диагностика” GE Healthcare в России/СНГ. — Но если она хочет продавать препарат сторонним ПЭТ-центрам, то РФЛП должен быть зарегистрирован. Срок процедуры регистрации в среднем составляет 24 месяца. При возникновении дополнительных вопросов у регулятора процесс может длиться до трех лет».

Процедура регистрации новых РФЛП требует от производителей дополнительных инвестиций в организацию и проведение клинических исследований, ввоза стандартов и образцов (для зарубежных компаний), а также оборудования для проведения тестов и многого другого. «Такие затраты часто невыгодны даже для крупных производителей, в том числе международных, поскольку рынок использования новых радиофармацевтических лекарственных препаратов в России пока очень маленький. А это значит, что производитель может не окупить инвестиции и потенциально будет работать себе в убыток, — продолжает Ирина Кислякова. — Существующий в России подход к регистрации РФЛП значительно сдерживает развитие этого рынка. Во многих странах порядок регистрации радиофармпрепаратов отличается от того же процесса для лекарственных средств. В России они приравнены друг к другу, хотя РФЛП и не обладает фармакологической активностью. Это одна из причин, почему радиологи активно выступают за изменение порядка регистрации РФЛП в нашей стране. Кроме того, себестоимость продукта будет тем ниже, чем больше будет объем производства. Если я синтезирую препарат в полном объеме и тут же продаю его десяти центрам, то себестоимость дозы, условно, будет Х рублей. Если я его делаю только для своего центра и у меня один ПЭТ/КТ-томограф, то себестоимость препарата сразу увеличится в несколько раз. Другими словами, расширение производственной базы РФЛП имеет преимущества и для пациентов, и для медицинских учреждений, и для государства в целом».

Оснащение без ошибок

Ключевой момент в организации производства РФЛП и его регистрации — оснащение предприятий. «На данный момент мы используем циклотроны и модули синтеза компании GE Healthcare. Модули синтеза — FastLab — это замкнутая и высокоавтоматизированная система, требующая минимального участия персонала. Сам модуль и все компоненты для кассет (перезаряженные кассеты для производства РФЛП. — “Эксперт”) производятся в соответствии с GMP и ISO сертификатами. Это значит, что все компоненты, использованные при создании кассет, произведены и проверены в соответствии с действующими нормативными требованиями, — говорит Айнур Еникеев. — Кассетные технологии и минимизация влияния персонала на синтез радиофармпрепарата существенно помогают в организации производственного процесса, а также способствуют лучшему понимаю со стороны регуляторного органа того, как этот процесс устроен. Особенно это имеет значение в рамках прохождения процедуры оценки качества».

Для любой российской компании, работающей в сфере радиофармпроизводства, в том числе для «Радиомедсинтеза», важны не столько покупка самого оборудования, сколько возможности обеспечения его бесперебойной работы. «С момента развития направления молекулярной диагностики в российском представительстве GE Healthcare мы не просто поставляем в страну передовое оборудование, но и делимся международной экспертизой в вопросах установки и эксплуатации циклотрона, — говорит Константин Манзюк, руководитель стратегических проектов направления “Молекулярная визуализация” GE Healthcare в России/СНГ. — Произвести циклотрон и доставить его в медучреждение зачастую не так сложно, как может показаться. А вот обеспечить его бесперебойную работу, грамотную инсталляцию, чтобы все было сделано с учетом локальных законодательных норм, в том числе норм радиационной безопасности, постоянный сервис — это гораздо сложнее. Поэтому в GE Healthcare мы стремимся к системе одного окна — комплексному подходу к реализации проекта, предоставляя нашим заказчикам полноценные решения “под ключ”».

Одна из характеристик эффективности оборудования — время простоя системы по причине сбоев, которые могут возникнуть на любой стадии производства радиофармпрепарата, что напрямую может влиять на получение пациентами помощи. «Циклотрон похож на соты, с которого кормятся пчелы — ПЭТ-центры, — говорит Павел Головин, вице-президент ГК «Мединвестгрупп», являющейся одним из основных клиентов производственного предприятия в Ельце. — Выглядит это таким образом: накануне вечером медцентры подают заявку на количество препарата, и до нужного момента циклотрон нарабатывает активность. Допустим, циклотрон снабжает порядка семи-восьми центров. В каждом центре, к примеру, мы записываем по 20 пациентов накануне. Они готовятся, они нездоровые люди. И утром они все придут на исследования. И допустим, ситуация: из-за какой-то технической неисправности циклотрон не выдал эту активность, утром нет лекарственного средства, которые нужно везти во все восемь центров. И мы перед каждым пациентом должны извиниться, объяснить ему, почему этого не случилось. Я хорошо знаю оборудование GE. Время простоя у циклотрона GE — от одного до четырех процентов. Это очень мало. Это значит, что никаких сбоев практически нет. А, например, циклотрон российского производства, к сожалению, имеет такой показатель на уровне 10‒15 процентов. Поэтому у меня большое уважение к людям в GE, которые создавали это уникальное оборудование, работающее практически безотказно».

Основная сложность, которая возникает после того, как РФЛП покинул производственную зону, в том, что препарат содержит короткоживущие изотопы, которые сразу начинают распадаться: каждые два часа активность препарата уменьшается вдвое. А значит, необходимо точно рассчитать объемы производства и время транспортировки РФЛП, чтобы к пациентам он поступил в нужном количестве. Чем дольше транспортировка препарата, тем в меньших объемах активное вещество будет доставлено в ПЭТ-центр и тем меньшее количество пациентов сможет пройти ПЭТ/КТ-исследование, при том что стоимость синтеза препарата останется прежней. Максимальная длительность транспортировки при этом составляет шесть-восемь часов. Именно такой временной интервал от производственной площадки до ПЭТ-центра позволяет окупить создание препарата и решить медицинскую задачу для пациента. «Еще три-четыре года назад можно было сказать, что рынка логистики, доставки ПЭТ РФЛП в стране нет. Правда, тогда практически не было и организаций, которые занимались промышленным производством ПЭТ РФЛП. А у тех клиник, которые использовали эти препараты для диагностики, не было потребности в их поставках от сторонних организаций — чаще всего у таких медицинских учреждений было налажено собственное локальное производство. Сегодня уже можно говорить, что рынок поставки ПЭТ РФЛП в России есть, хоть он еще мал и пока растет медленно», — комментирует Айнур Еникеев.

Новые хабы и препараты

Ресурсоемкость и техническая сложность организации нового производства, а также сложности с доставкой РФЛП в медучреждения является одной из причин низкого уровня представленности оборудования ПЭТ/КТ в регионах. «Сейчас в России, по нашим данным, работает около 75 ПЭТ-сканеров, или 0,52 сканера на миллион человек, — отмечает Константин Манзюк. — Тогда как для достижения заметного социально-экономического эффекта, согласно мировой статистике, считается необходимым иметь не менее одного ПЭТ-сканера на миллион населения». Для сравнения: в США на один миллион человек приходится 7,2 сканера, во Франции — 1,8.

По количеству циклотронов Россия сегодня также отстает от Европы и США: по данным статистики, в нашей стране в настоящее время функционирует 31 циклотрон, тогда как в Европе их 250‒270, а в США более 200. При этом в Европе на один циклотрон в среднем приходится 6,3 ПЭТ/КТ. В России это соотношение значительно меньше: на один циклотрон — 2,4 сканера, примерно в два с половиной раза меньше, чем в Европе. По разным оценкам экспертов, с учетом географии России для своевременной поставки РФЛП в ПЭТ-центры и ПЭТ-отделения по всей стране требуется еще минимум 20 циклотронов различного уровня производительности.

На данный момент крупные производственные хабы, как в Ельце, в нашей стране скорее исключение, чем правило. В то время как в Европе и других странах это широко распространенная практика. Что, впрочем, вполне объяснимо: в нашей стране ПЭТ-технологии начали развиваться позже, чем в Европе. В то же время московский регион, например, уже считается относительно насыщенным технологиями ПЭТ/КТ. В других регионах силами крупнейших частных компаний — «Мединвестгрупп», ЛДЦ МИБС — создается все больше новых инфраструктурных решений, в первую очередь для диагностики тяжелых заболеваний, в частности онкологических. По всем прогнозам, это направление будет в ближайшие годы динамично развиваться.

«Организация отдельных циклотронных комплексов, обеспечивающих радиофармпрепаратами несколько сателлитных ПЭТ-центров, в условиях большой географической протяженности может стать наиболее оптимальной моделью для России. Мы планируем и дальше расширять наши производственные мощности по мере развития в разных регионах диагностических центров. Прежде всего речь идет о таких регионах, как Приволжский, Уральский и Южный федеральные округа», — говорит Айнур Еникеев.

Помимо наращивания количества производственных площадок у компании есть и планы разработки новых РФЛП для специализированной диагностики и лечения онкологических заболеваний. «Например, мы занимаемся доклиническими и клиническими испытаниями препаратов [18F]РСМА — нишевого препарата для диагностики рака предстательной железы, - комментирует г-н Еникеев. — Кроме того, мы, как и весь мир, заинтересованы в новых изотопах, которые позволят расширить номенклатуру имеющихся РФЛП. В настоящее время все мировое ПЭТ-сообщество занимается исследованием вопроса о коммерческом использовании таких изотопов, как Cu-64 (медь-64) и Zr-89 (цирконий-89). Мы тоже двигаемся в этом направлении и оцениваем возможности производства этих радионуклидов, а также РФЛП на их основе».

Новые радиофармпрепараты нужны для того, чтобы более точно фиксировать изменения в конкретных органах человека. Часть препаратов обладает большей тропностью по отношению к тканям того или иного органа, и использование именно их для диагностики и локализации конкретных очагов поражения может быть более эффективным. Помимо этого во всем мире сегодня идет усиленное развитие областей применения ПЭТ/КТ. «Например, речь идет об использовании ПЭТ в кардиологии для комплексной оценки миокарда, ишемической болезни, где можно оценить функцию и состояние миокарда, прогнозировать исход, например, тех же оперативных вмешательств — насколько жизнеспособен миокард, который, скажем, был скомпрометирован инфарктом в прошлом. С помощью технологий ПЭТ-диагностики можно также оценивать развитие неврологических заболеваний. Эти методы уже активно развиваются в мире. Я думаю, что Россия повторит этот путь в ближайшее время», — говорит Константин Манзюк.