Бизнес, выросший на дрожжах

Генетики Петербургского государственного университета сумели организовать высокотехнологичный бизнес на базе фундаментальных исследований, пройдя путь от небольшой лаборатории до ультрасовременного производства, работающего по международным стандартам

Из окон корпуса молекулярной генетики в Петергофе, где размещается часть факультетов Санкт-Петербургского государственного университета (СПбГУ), видна пустующая стройплощадка с одиноко торчащими из земли сваями. В начале 1980-х годов здесь собирались построить здание для генетических лабораторий, но строительство не пошло дальше закладки фундамента, да и тот за бесперспективностью вскоре решено было зарыть. Михаилу Смирнову, в то время заведующему лабораторией биохимической генетики в НИИ биологии СПбГУ, пришлось приложить немало сил, чтобы не допустить этого. Как оказалось, не зря. Двадцать лет спустя на этой площадке планируют создать биотехнологическое производство, одно из самых современных в России.

Фабрики – ученым

Смирнов ведет меня по длинному коридору биологического института, в котором производят уникальный препарат, по словам медиков, «вытаскивающий людей с того света». В начале 1990-х годов на базе лаборатории биохимической генетики ее заведующий организовал фирму «Биотех», которая своими силами разработала и вывела на рынок уникальный иммуномодулятор «Ронколейкин». Сегодня этот препарат, востребованный в онкологии и при всех болезнях, сопровождающихся острым иммунодефицитом, пользуется огромным спросом на рынке СНГ.

Планируя расширяться, «Биотех» стал одним из первых резидентов «Наукограда Петергоф» и намеревается построить здесь цех малотоннажного производства современных биотехнологических препаратов по международному стандарту GMP, который пока поддерживают лишь несколько предприятий страны. Однако 15 лет назад создателям «Биотеха» вряд ли грезились подобные перспективы: в то время уход в бизнес казался для них единственной возможностью продолжать заниматься наукой. «Когда мы начинали, вопрос был поставлен жестко, – вспоминает Смирнов. – Либо уходить из науки и идти ремонтировать машины, либо выдать продукт, которым мог бы заинтересоваться рынок. Мы решили рискнуть и выступить на рынке генноинженерной продукции».

Главной задачей, поставленной в начале 1990-х годов перед биологией, было искусственное получение человеческих белков. На заре генной инженерии многие важные для медицины белки «заимствовали» у животных. Например, инсулин, необходимый больным диабетом, получали из поджелудочной железы свиньи, хотя свиной инсулин и не полностью соответствовал человеческому. С развитием генной инженерии все изменилось. Ученые научились находить или синтезировать гены, кодирующие структуру необходимых белков. Теперь для выработки большого количества белка требовалось внедрить в организм животного или растения человеческий ген, который после этого начинал вырабатывать нужный белок.

Для инсулина такой «живой фабрикой» стала бактерия «кишечная палочка». После внедрения в нее нужного гена требовалось лишь нарастить большую биомассу бактерий, разрушить ее и выделить нужное количество белка. Свиной инсулин сразу ушел на второй план: оказалось, что белок, синтезированный новым способом, подходит человеческому организму на сто процентов. Единственная проблема – как отделить его от белков бактерии, токсичных для человека. Но технологии это позволяли, и компания, первой проведшая такую очистку, сразу вышла в лидеры мирового рынка.

Сегодня биологи пришли к выводу, что использование подобных «живых фабрик» – единственный способ производства человеческих белков. Начался поиск альтернативных систем экспрессии человеческих генов, их стали внедрять в самые разные организмы. «Наибольшее впечатление на меня в свое время произвели две системы, – вспоминает Смирнов. – Это шелкопряд, который ест тутовник и вместо фиброина шелка синтезирует человеческий белок, и курица, в яйце которой вместо овальбумина (белок яйца) вырабатывался нужный белок человека. Яйца такой курицы действительно оказывались золотыми». Говоря это, Смирнов едва заметно улыбается. Ноу-хау его коллектива не менее остроумно, а во многом даже превзошло «фабрики» конкурентов.

Сигнал к защите

Лаборатория биохимической генетики была организована в НИИ биологии Ленинградского университета в 1969 году. Основной ее задачей в то время было изучение механизмов генетического контроля над синтезом белков у непатогенных пекарских дрожжей. Именно дрожжи, огромная коллекция которых была создана в Петергофе усилиями нескольких поколений генетиков, и стали той самой «живой фабрикой», на которой построил свой бизнес «Биотех».

«В дрожжах мы синтезировали один из основных белков иммунной системы человека – интерлейкин-2 (IL-2), оповещающий систему о появлении в организме инфекции, – рассказывает Смирнов. – Обобщенно говоря, иммунная система – это наш единственный щит от всей „грязи снаружи“. IL-2 в этой системе выполняет сигнальную функцию: по его команде разнообразные Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры – клетки, уничтожающие чужеродные тела, – начинают размножаться, бороться с инфекцией и затем, также по его сигналу, приходят в норму. Это общий механизм борьбы с инфекцией».

Роль IL-2 в процессе иммунной регуляции огромна. Например, в организме ВИЧ-инфицированного человека вирус первым делом поражает клетку субпопуляции Т-лимфоцитов, вырабатывающую именно IL-2. Соответственно, прекращается производство белка, дающего иммунной системе сигнал тревоги. Вследствие этого система никак не противодействует врагу и человек страдает от любой инфекции – воспаления легких, герпеса, простуды. В состоянии иммунодефицита организму требуется помощь извне. Введя дополнительный интерлейкин, врачи стимулируют естественный иммунный ответ организма. В этом – коренное отличие иммуномодуляторов (включающих и выключающих естественный иммунный ответ), например, от антибиотиков, которые попросту убивают все клетки подряд – как чужие, так и свои.

«Синтезировав IL-2 в дрожжах, мы получили сильное конкурентное преимущество, – поясняет Смирнов. – Весь мир работает с бактериями: с ними проще. Например, в них легче переносить человеческий ген, бактерии гораздо быстрее растут – время деления у них 20 минут, в то время как дрожжам для набора биомассы нужно несколько суток. Однако примеси бактериальных белков токсичны, человек реагирует на них как на пироген – повышением температуры и целым рядом осложнений. Прелесть дрожжей в том, что их белки абсолютно естественны для человека. Дрожжи – это высшие, как и мы с вами, только одноклеточные. Именно поэтому биологические механизмы у нас одни и те же».

Марш энтузиастов

Штамм дрожжей, синтезирующий IL-2, петергофские генетики получили в 1989 году. Годом раньше вырастить этот белок удалось американцам. Однако их препарат «Пролейкин», созданный в бактериях, обладал целым рядом побочных действий. К тому же цена одной дозы (1 мг) лекарства составляла 400 долларов – сумму для российского фармрынка значительную.

«В принципе, цены на такие высокотехнологичные препараты можно объяснить, – рассуждает Смирнов. – На Западе компании вкладывают огромные деньги сначала в исследовательскую работу, потом в создание технологий и производство. Однако дороже всего обходятся клинические испытания. Например, вывод на рынок „Пролейкина“ потребовал примерно 0,5 млрд долларов. Такова цена регистрации в Food and Drug Administration, разрешающей работать с лекарством на мировом рынке, и то строго по тому виду заболеваний, по которому проводились клинические испытания. В случае с „Пролейкином“ это рак почки и меланома. Так что с момента получения штамма-продуцента до выхода на рынок проходит пять-семь лет и все текущие расходы, естественно, закладываются в цену лекарства».

Советская фармацевтическая промышленность работала по другим принципам, находясь под протекцией и контролем государства. Переходный период, в котором оказалась в начале 1990-х годов вся отечественная наука, неожиданно предоставил Смирнову сильные козыри – появилась свобода действовать на свой страх и риск, опираясь на базу, сформированную в прежнее время. Смирнов и его коллектив вышли из советской генетики, которая к концу ХХ века уже не отставала от западной. У этих людей было понимание того, что нужно биотехнологическому рынку, современное оборудование и желание продолжать заниматься наукой на высоком уровне.

Получение лабораторией Смирнова IL-2 вызвало большой резонанс в отечественном научном сообществе. Курировать клинические испытания взялся сам министр здравоохранения Евгений Чазов. В это время уже распался Советский Союз, а вместе с ним рухнул и Фармкомитет СССР. Возможность проводить испытания предоставили петербургской Фармкомиссии, представители которой с энтузиазмом откликнулись на идею испытать уникальный препарат. Смирнов до сих пор с благодарностью говорит о медиках, помогавших проводить испытания «за чистую идею», просто потому, что их вдохновляла возможность внедрить в отечественную медицину что-то принципиально новое. В результате клинические испытания препарата прошли даже на более широкой основе, чем на Западе. Сегодня самостоятельно провести их маленькой фирме было бы уже не под силу.

«Если литр вашего пива стоит 30 рублей, а моего – тысячу долларов, посчитайте, какая здесь может быть выгода! Есть деньги для создания лаборатории. Нет понимания. Говорят: „Нам не надо. Мы – пивники“. Теперь уже и мне не надо»

«Совершенно неожиданно мы обогнали западных конкурентов, получив возможность исследовать действие своего препарата в более широком спектре заболеваний, – рассказывает Смирнов. – Дело в том, что любое инфекционное заболевание всегда сопровождается иммунодефицитом. А коль скоро IL-2 – иммуностимулятор, мы решили попробовать применить его в самых тяжелых ситуациях, например при сепсисе – обширном заражении крови. В Америке от сепсиса умирает 50% больных, у нас – около 80%. Испытания продемонстрировали чрезвычайную эффективность препарата при всех случаях иммунодефицита. В итоге в 1995 году мы получили регистрацию в Минздраве РФ по применению препарата „Ронколейкин“ (рекомбинантный интерлейкин-2) при сепсисе и онкологии. А дальше на базе лаборатории биохимической генетики создали фирму „Биотех“ и стали выпускать препарат на очень хорошем уровне по цене, в восемь раз меньшей, чем у американцев, – по 50 долларов за дозу. Ну а коль скоро начались продажи, у нас появилось то, о чем мечтает любая лаборатория, – возможность сделать то, за счет чего можно жить».

Дорогое пиво

Михаил Смирнов открывает дверь, и из тихого коридора мы попадаем в комнату, заполненную ровным гулом больших бочкообразных аппаратов. Это ферментеры, в которых дрожжи бродят, то есть растут. В производственной комнате – аппараты самых разных мощностей, от полулитровых до трехсотлитровых. Часть из них покупалась новыми, над другими сотрудники «Биотеха» самостоятельно корпели месяцами, подстраивая подержанные машины «под себя».

«Чтобы сделать белок, нужна генетическая работа по переносу человеческого гена в геном дрожжей, – поясняет Смирнов. – Мы работаем с обычными пекарскими дрожжами, которые можно использовать для производства пива. Генетические переносы и проверки их эффективности делаются в научной лаборатории, а на производство выдается уже продуцент – штамм дрожжей, который синтезирует человеческий белок».

Смирнов подходит к самой большой емкости – трехсотлитровому ферментеру, чтобы объяснить суть технологического процесса. В ферментер помещается среда для выращивания дрожжей – пивное сусло, которое затравливается дрожжами, созданными в научной лаборатории. Вырастая и набирая массу, они выделяют нужное количество IL-2. Условно говоря, генетики варят пиво, потом его выливают и забирают только дрожжи. Разрушая их, из тысяч дрожжевых белков выделяют IL-2.

«В литре пива мы получаем 30 мг интерлейкина-2, каждый миллиграмм стоит 30 долларов. Если литр обычного пива обходится покупателю в 30 рублей, то у нас его стоимость возрастает до 900 долларов, – комментирует Смирнов, любовно поглаживая аппарат. – Производство интерлейкина-2 – это очень высокие технологии, основанные на высокой науке. Создание штамма – это генетика, наработка биомассы дрожжей – микробиология, выделение, очистка и проверка белка – биохимия. А дальше – производство и бизнес. Мне пришлось пройти все эти стадии. От научной разработки до вывода продукта на рынок путь, как оказалось, неблизкий».

Точки роста

Потребность в IL-2 огромна. Россия и страны СНГ (Белоруссия, Украина, Казахстан, Грузия, Молдавия) проявляют большой интерес к закупке препарата. Позиции «Ронколейкина» еще более усилились после того, как его американский конкурент «Пролейкин» фактически ушел с отечественного рынка. Поэтому для дальнейшего развития компании довольно скоро потребовалось увеличить мощности.

Когда «Биотеху» не хватало средств на развитие, Смирнов пытался найти контакт с представителями крупных пивзаводов, предлагая им организовать совместное экспериментальное производство. По словам ученого, пивзаводы ежедневно, сварив пиво, выбрасывают до десяти тонн дрожжевой биомассы, «закапывая в землю» огромное количество нужных веществ. Во всем мире эти вещества перерабатываются в ферменты, белки, продукты биохимии – это отдельная отрасль производства.

«Помимо белка IL-2 нам удалось создать и запатентовать штаммы-продуценты интерферонов альфа, бета и гамма, а также нескольких других рекомбинантных белков, незаменимых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний»

«Логика сотрудничества здесь могла бы быть максимально прозрачной. У вас есть производственная база (до 150 трехсоткубовых ферментеров), у меня – штамм-продуцент. Дайте мне один ферментер, сварим пиво на моих дрожжах. Пиво, если хотите, можете вылить. Я заберу дрожжи, потому что куб – это в пять раз больше емкости самого мощного из моих аппаратов. Если литр вашего пива стоит 30 рублей, а моего – тысячу долларов, посчитайте, какая здесь может быть выгода! Есть деньги для создания лаборатории. Нет понимания. Говорят: „Нам не надо. Мы – пивники“. Теперь уже и мне не надо. Я купил трехсотлитровый ферментер и могу удвоить производство самостоятельно. Ни у кого не одалживая, ни к кому не залезая в карман, что для меня принципиально».

Сегодня у «Биотеха» несколько новых проектов. «Помимо белка IL-2 нам удалось создать и запатентовать штаммы-продуценты интерферонов альфа, бета и гамма, а также нескольких других рекомбинантных белков, незаменимых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний и болезней животных», – рассказывает Смирнов. В первом случае это лучшие из современных противовирусных препаратов, широко применяемые в гематологии, онкологии и гепатологии. Они действуют по абсолютно естественной для человека схеме: при проникновении вируса в организм лейкоциты начинают синтезировать интерфероны, которые обеспечивают противовирусную защиту. Сегодня интерфероны признаны одним из самых перспективных лекарственных средств. Но имеющиеся на рынке интерфероны альфа бактериального происхождения обладают высокой токсичностью.

Дрожжевой интерферон лаборатория Смирнова произвела и запатентовала первой. Интерферон бета – это единственное средство для блокирования и лечения рассеянного склероза. Сегодня в России упаковка бета-интерферона фирмы «Шеринг» стоит 1 тыс. долларов, а годовой курс лечения – 15 тыс. долларов. У нас в стране он не производится, при том что только в Петербурге насчитывается около 20 тыс. больных этой тяжелейшей болезнью. Гамма-интерферона на рынке просто нет. Между тем это важнейший препарат для лечения человека и животных.

«Мы предполагаем, что наши интерфероны смогут успешно конкурировать и с отечественными, и с западными аналогами, – резюмирует директор „Биотеха“. – Сейчас ждем начала масштабных доклинических и клинических испытаний этих лекарств, чтобы приступить к их промышленному выпуску. Коль скоро рынок для предлагаемых препаратов уже есть, достаточно будет ограниченных испытаний. Если проблем с финансированием не будет, то я планирую вывести новые лекарства на рынок за три года. Это очень быстро, потому что обычно на это уходит около десяти лет».

На новом уровне

После осмотра всех комнат, где производство «Ронколейкина» проходит полный цикл, мы снова возвращаемся в коридор и подходим к окну. Смирнов указывает на заброшенный фундамент. «Два года назад „Ленпроект“ проверил этот фундамент и пришел к заключению, что на нем совершенно спокойно можно построить двух-трехэтажное здание. По моим расчетам, двухэтажный цех для производства трех уникальных интерферонов по стандартам GMP обойдется приблизительно в 18-20 млн долларов. Сюда входит проектирование, строительство и установка оборудования».

К созданию лекарств, предназначенных для человека, во всем мире предъявляются повышенные требования. Свод правил качественного производства получил название Good Manufacturing Practice, сокращенно GMP. «Эти правила требуют очень высокой чистоты помещения, где производятся лекарства, – поясняет Смирнов. – Должны быть специальные покрытия потолков, стен, полов, все это стерилизуется, перед тем как начинается, скажем, розлив или очистка препарата. Персонал на производственной линии работает чуть ли не в скафандрах. У американцев человек практически исключен из процесса, все автоматизировано. Эти правила очень строги, а их исполнение в принципе очень дорогое. Раньше я думал, что для нас это XXII век, но, оказывается, при наличии денег все это можно организовать в нашей стране уже сейчас».

Сегодня GMP в России существует лишь условно. Вместе с тем к концу 2005 года часть российской промышленности обязана была перейти на международный стандарт. В противном случае производство останавливают и не лицензируют. Но сроки немножко продлевают, потому что это очень затратно, высокотехнологично. Пока же на GMP в России в основном перешли не производители оригинальных лекарств, а предприятия, которые разливают готовые субстанции, привезенные из-за рубежа.

«Строительство современного российского биотехнологического производства очень важно, – продолжает директор „Биотеха“. – Все понимают, что сегодня Россия покупает лекарства за рубежом по бешеным ценам. Выгоднее свое производство. Во многом я полагаюсь на значение наших препаратов: это действительно уникальные лекарства. К сожалению, многие люди начинают что-то понимать только тогда, когда у них самих „заболеет теща“ и они лично приходят просить о помощи».

 «Мы планируем построить свой цех по стандарту GMP сразу, чтобы головной боли потом не было, – рассказывает Смирнов. – Есть предварительная договоренность с чешской компанией, которая имеет опыт проектирования и строительства предприятий по требованиям GMP в Европе и России. У нас они работали в Нижнем Новгороде и Новосибирске. Схема простая: делается строительная коробка, а дальше идет приведение комнат в соответствие со стандартами».

По словам Смирнова, переговоры с инвесторами он ведет постоянно и вроде бы вопрос должен решиться к концу года. «Изначально для проектов „Наукограда“ соотношение между государственной поддержкой и вложениями инвесторов определялось как 30% к 70%, – говорит он. – Что касается правительственных ассигнований, то сейчас вопрос упирается в сроки начала финансирования. Я жду, когда эти деньги перейдут на счета конкретных адресатов, чтобы свести своих проектантов и подписать с ними контракт. С нашей стороны готовность по проекту – номер один».

Неясностей нет, кроме потенциального инвестора, который продолжил бы вкладывать деньги в оборудование, клинические испытания, производство нового продукта и его продвижение на рынке. Если он определится, то к 2008 году производство можно будет уже запустить. «В течение этого времени на своих мощностях, где идет работа с „Ронколейкином“, я смогу вырабатывать продукт и проводить с ним доклинические и клинические испытания, – делится планами директор „Биотеха“. – Когда цех в Петергофе построится, технология по производству лекарств будет уже отработана и просто перенесена на новое место. Мы не будем ждать окончания строительства, чтобы начать проект. Он идет уже сейчас».

Санкт-Петербург