Звезда, которая не уехала12

• Галина Костина

Имена российских ученых Сергея Лукьянова и Михаила Матца упоминались в пресс-релизах, посвященных лауреатам Нобелевской премии по химии 2008 года, которые получили награду за открытие зеленого флуоресцентного белка: Осаму Симомуре, Мартину Чалфи и Роджеру Цяню. Пусть российские имена были пока только рядом, а все равно приятно. Открытие зеленого флуоресцентного белка позволило получить уникальный инструмент для исследований: им можно было метить важные для ученых биологические объекты — различные белки, клеточные органеллы и клетки, делая их (благодаря способности к излучению света) доступными для наблюдения в живых организмах. Но исследователям хотелось наблюдать сразу за многими объектами, а для этого кроме зеленого нужны были флуоресцентные белки других цветов. Российские ученые из лаборатории Сергея Лукьянова (Институт биоорганической химии имени Ю. А. Овчинникова и М. М. Шемякина РАН) смогли расширить палитру флуоресцентных белков, решив задачу, над которой до них безуспешно бились многие научные группы мира, в том числе сами нобелевцы.

Коллеги Лукьянова говорят, что он один из самых цитируемых в мире российских ученых в своей области. И еще называют его звездой, которая не уехала. Многие российские биологи, потерявшие во время перестройки всякую возможность заниматься дорогой фундаментальной наукой, были вынуждены перебраться в более благоприятные для этого места. Сергей Лукьянов остался по нескольким причинам. Он уезжал на время, но уже через три недели чувствовал полнейший дискомфорт. Там чисто, красиво, богато, но не нравился чужой стиль жизни и работы, не нравилось все время говорить на чужом языке, не нравилось надолго расставаться с родными и друзьями. Ему казалось, что он сможет чего-то добиться на родине, если будет проявлять активность. И он даже придумал, как это сделать, чтобы выжить в науке. В то время, когда на изучение фундаментальных законов устройства живого (к примеру, на исследование регенерации червячков планарий, которыми Сергей увлеченно занимался со студенческих лет) найти финансирование было практически невозможно, можно было бы создавать современные методы изучения тех же червячков и продавать их западным ученым. Полученные деньги, по идее, должны были поддерживать фундаментальные изыскания, которые, в свою очередь, тоже приводили бы к созданию новых методов. Расчет оказался верным: сейчас российская биотехнологическая инновационная компания «Евроген», создание которой инициировал Сергей Лукьянов, продает свои технологии и продукты к ним во всем мире. Однако оборот у фирмы невелик, ученые не могут позволить себе купить оборудование дороже миллиона долларов, необходимое для тех фундаментальных работ, на которые они замахнулись. А эти разработки, как надеются в «Еврогене», могли бы совершить переворот в создании новых подходов к терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний. Компания могла бы резко повысить собственную значимость, а за ней и стоимость, доказав, что в России могут создавать инновации мирового уровня.

Невыносимость чужих схем

Ныне член-корреспондент РАН Сергей Лукьянов отчетливо помнит, что уже в шесть лет он определился с призванием. Его завораживала магия живого, которая, с его точки зрения, никак не соответствовала простейшим физическим законам. Книга упадет, если ее смахнуть со стола; рука же будет двигаться без всякого внешнего на нее воздействия. Он припадал к муравейникам, когда родители тащили его на пляж, и не понимал, как часами можно лежать на песке вместо того, чтобы наблюдать за жизнью целого государства живых существ.

В восьмом классе он перешел в школу с очень сильным биологическим классом, которым руководила Галина Анатольевна Соколова. Как победитель олимпиад, поступил в МГУ на биофак, где специализировался на эмбриологии. Лукьянов мечтал изучать биологию развития. Но из-за болезни ребенка в аспирантуру, где он мог бы и дальше заниматься любимой темой, не пошел. В Институт биоорганической химии (ИБХ) он попал по воле случая: встретился в трамвае с знакомым выпускником биофака, который за одну остановку уговорил его попробовать устроиться в этот институт. Лукьянова взяли в качестве эмбриолога в группу Андрея Зарайского, занимавшуюся изучением генетических последовательностей, клонированием генов, их анализом, и очень важную роль в этом играли технологии исследований. «Поскольку это была лаборатория молекулярных биологов, вначале я даже плохо понимал, на каком языке говорят между собой сотрудники, — вспоминает Лукьянов. — Но меня взяли с условием освоения генетических технологий, и я стал быстро учиться». Учился-то он быстро, но с ужасом ощущал, что в нем зреет просто-таки физическая непереносимость чужих технологий. «Я начинал злиться, потому что схемы казались мне несовершенными: какие-то этапы лишние, какие-то и вовсе неправильные, — и я на ходу начинал переписывать протоколы». Лукьянов смеется: новые методики рвались из него, как стихи из поэта. Сначала его ругали: опыты нужно было воспроизводить по стандартным протоколам, — потом стали прислушиваться и присматриваться, потом советоваться. А он все исправлял и сочинял. Детско-юношеская любовь к построению различных теоретических моделей развития по сравнению с поэзией методов стала казаться ему чистой графоманией. «Говорят, Мольер больше всего хотел быть трагиком, а у него получались комедии, — говорит Сергей. — Я мечтал о биологии развития, а стал изобретать технологии. Может, проявились гены родителей — проектировщиков прокатных станов?»

Через некоторое время академик Евгений Свердлов, руководитель лаборатории, в которой работал Сергей, выделил ему группу, а позже согласился на создание отдельной лаборатории. Это был не только жест поддержки подающего надежды ученого, хотя академик всегда старался не зажимать молодых, но и необходимость. Плотно занятые должности руководителей среднего звена в начале девяностых стали освобождаться, когда биологи стаями покидали страну. Образовалась масса вакансий. Глядя на стремительный исход ученых, Лукьянов в первый момент подумал, что это катастрофа, но, как выяснилось, это был и шанс для молодых: «Я и мои оставшиеся коллеги за три-четыре года прошли карьерный путь, на который раньше ушло бы лет тридцать. Дело, разумеется, было не столько в должностях, сколько в свободе, которая давала возможность реализовывать свои идеи». Правда, эйфория испарилась довольно быстро. Новая демократическая власть объявила, что наука должна самоокупаться. Но и в этом была некоторая выгода: «Поскольку нас не финансировали, то ничего с нас и не спрашивали. Свобода так свобода. И мы вольны были выбирать направления и темы. Правда, когда в правительство направлялись гонцы с робкими вопросами о деньгах, там только удивлялись, что в институтах еще кто-то остался».

Лукьянов считает, что в России девяностых он нашел очень верное решение: «Если я изучал генетические способности червячка планарии к регенерации, а кто-то еще — развитие мушки или лягушки, то этим же занимались еще сотни и тысячи научных групп в мире. Понятно, что успех скорее придет к тем, кто лучше вооружен для таких исследований». В современной биологии недостаточно высокого полета мысли, проверить эту мысль часто невозможно без мощного инструментария. Вот Лукьянов и решил, что выиграть в конкуренции с более сильными игроками можно, став их союзником и желанным помощником, предлагая им продвинутые технологии для изучения устройства живого мира. А продажа этих технологий позволит хоть как-то поддерживать лабораторию.

«Как ученые, мы знали, в чем нуждаются наши коллеги во всем мире, — рассказывает Лукьянов, — и стали предлагать им разработанные нами простые и удобные методы поиска нужных генов, их анализа и сравнения. Сейчас эти методы уже входят в учебные пособия».

Появились первые публикации, начал формироваться спрос. Подумывали о создании фирмы, но как делать бизнес, не знали, а когда стали изучать возможности, поняли, что на преодоление всех барьеров их просто не хватит. Поэтому Лукьянов с коллегами с радостью ухватились за возможность сотрудничества с американской компанией Clontech. Та давала под технологии гранты, получала права, и уже сама занималась реализацией как лицензий на технологии, так и продуктов. Американские деньги позволяли работать дальше. Но польза была не только в этом. Наши ученые становились все более известными, а во время поездок к американским партнерам они не только консультировали их, но и аккумулировали научную информацию. Оттуда, кстати, вынесли идею поработать над разноцветными флуоресцентными белками: у Clontech, да и у других групп, с этим ничего не получалось.

И кишечная палочка засияла

Это была своеобразная научная гонка, начатая открытием зеленого флуоресцентного белка, который впервые выделил из медузы Aequorea Victoria Осаму Симомура. Много позже Мартин Чалфи показал, что можно сделать генетические конструкции с генами этого белка и, внедрив их, к примеру, в любимого им червяка Caenorhabditis elegans, наблюдать за свечением. А Роджер Цянь существенно улучшил качество природных белков и провел с ними массу экспериментов, показав возможности их широчайшего применения. Светящиеся белки были известны и до этого зеленого, но для генерирования свечения им были нужны другие низкомолекулярные вещества, с которыми они соединялись. Соответственно, их трудно было использовать в качестве инструмента для изучения клеток. Зеленый белок был уникальным. Выяснилось, что дополнительные факторы ему не нужны, только молекулярный кислород. Зеленый белок сам себя катализирует, образуя внутри молекулу — хромофор, способную поглощать свет и флуоресцировать. Поэтому его легко было использовать в генетических конструкциях. Цянь, долго экспериментировавший с заменой аминокислот в зеленом белке, смог получить лишь близкие к зеленому цвету разновидности — голубоватый, синеватый, желтоватый. Но ему никак не удавалось получить красную гамму. Красный же был очень важен: он стал бы замечательным инструментом для наблюдения, поскольку красный свет хорошо просвечивает сквозь живую ткань и позволяет вести наблюдение за клетками в целых организмах, не разрушая их.

Эта проблема заинтересовала и лабораторию Лукьянова: «Подсказку нам дал прекрасный ученый с энциклопедическим образованием эволюционист Юлий Лабас. Он посоветовал искать светящиеся белки не в светящихся организмах, где искали все остальные ученые, а в ярко окрашенных, к примеру, в кораллах». На первый взгляд это было странное предложение: ведь до сих пор все полагали, что цвет кораллам придают пигменты, а вовсе не флуоресцентные белки. Но ведь Лукьянов и сам был склонен к нестандартным подходам. Почему же не проверить? По наводке Лабаса ученые познакомились с известным московским аквариумистом Андреем Романько. Сначала он их снабжал кораллами, потом кораллы стали покупать в московских зоомагазинах по 10–20 долларов за штуку. Выделяя матричные РНК из белков кораллов, российские ученые пытались отловить молекулы, сходные с молекулой-хромофором уникального зеленого белка. Опыты могли бы затянуться, поскольку шансов было столько же, сколько на поиск иголки в стоге сена. Но ученым сопутствовало везение. В первом же опыте Михаилу Матцу удалось «поймать» похожий ген. Это был настоящий праздник, когда клонированный ген подсадили в геном кишечной палочки и та засияла! Пусть тоже зеленым светом, но это говорило о том, что их почти авантюрные опыты приведут к удаче. Они убедились, что и у несветящихся организмов есть флуоресцентные белки, подобные зеленому. И они тоже автокаталитические, а значит, удобные для исследований. Обладая прекрасными генетическими технологиями, в лаборатории буквально за месяц «выловили» и клонировали белки разных цветов — зеленые, синие, желтые, красные — из кораллов и актиний, а в последующие годы нашли подобные белки и у морских веслоногих рачков. Возможность применения этих белков Сергей Лукьянов демонстрирует на примере лягушки, фотография которой в свое время была опубликована в журнале Nature: одна половина у лягушки красная, другая зеленая. В фазе двух клеток зародышу в лаборатории Института биоорганической химии инъецировали в левый зачаток красный белок, в правый — зеленый. Лягушка выросла, и в темноте, при освещении ультрафиолетом, становилась разноцветной сияющей царевной.

Российские ученые продолжили работу с найденными белками. Они играли с ними, как с кубиком Рубика. Внеся в ген точечные изменения, они получили флуоресцентный белок-таймер, который какое-то время продуцировал зеленый свет, а потом красный. С его помощью можно было изучать изменение продукции различных генов во времени. Из флуоресцентных белков ученые делали различные модификации, которые получали самые разные свойства при облучении. Один из белков превратили даже в киллера: при облучении его светом определенной длины волны он мог направленно убивать клетки или инактивировать белки в живой системе. И это существенно не только для исследований, но и для нового направления в онкологии.

Первые флуоресцентные белки тоже были проданы Clontech. Наряду с преимуществами такого сотрудничества российские ученые получали опыт и другого рода. Они видели, что слишком быстрые модификации технологий или белков с новыми свойствами американских партнеров не всегда радуют. Часто тем было невыгодно вносить существенные технологические изменения в производство. К тому же стало жалко отдавать права на свои высокотехнологичные продукты. В который раз ученые задумались о собственной компании.

Мозгам нужны инструменты

К созданию компании подталкивали и совершенно абсурдные организационные и финансовые проблемы в науке. Одна из них была связана с кадрами. Со времен сильного оттока ученых в начале девяностых вакансии заполнились. А в пылу начавшегося реформирования науки президиум РАН в 2006 году разработал новую систему оплаты труда научных работников, согласно которой сокращение числа сотрудников должно было составить к 2010 году 20%, чтобы повысить зарплату остальным. Предполагалось, видимо, что в институтах «попросят» пенсионеров и неэффективных работников, но этого не случилось. «В результате мы попали в совершенно идиотскую ситуацию, — констатирует Сергей. — В вузах обучаются студенты, у нас пишут свои диссертации аспиранты, а потом мы им говорим: простите, но ставок у нас нет, взять вас мы никак не можем, хотя и хотели бы. Куда деваться молодежи, которая хочет заниматься наукой? Правильно, за рубеж. Я думаю, это аморально и по отношению к ним, и по отношению к тем, кто их готовит. К тому же мне лично обидно готовить профессионалов высокого класса для западных компаний и университетов». Когда появились российские гранты, стало возможным принимать временных сотрудников. Но наши гранты в отличие, к примеру, от трех-пятилетних американских или европейских имеют строгое ежегодное бюджетирование, и даже пятилетний грант обязывает потратить до конца года выделенные средства и уволить всех работников, которых можно будет принять лишь в следующем году. Но не в начале года, а в мае или августе, когда с большим опозданием будут выделены средства. И пока работник устроится, пока начнет работать, его пора снова увольнять. Рваное финансирование не позволяет нормально работать: полгода не на что купить реактивы, съездить на конференцию, выплачивать зарплаты сотрудникам. Закупка инструментария и реактивов при таком финансировании осуществлялась в спешке — лишь бы успеть купить до конца отчетного года, пусть даже и не лучшее. Правила диктовали, как принимать работников: не того, кого хочет научный руководитель, а того, кто выиграет в тендере: «А мне не нужен победитель. Мне нужен друг, человек, чьи научные способности и личностные качества я знаю, кто гармонично вольется в мой коллектив».

Создание компании на базе лаборатории могло какие-то из этих проблем решить и выровнять поступление денежных средств. «Однако все наши расчеты были печальны, — рассказывает Сергей Лукьянов. — Как мы ни крутили, компания не могла не быть убыточной. Ситуация изменилась только в конце девяностых с принятием щадящего законодательства для малых предприятий с упрощенной системой налогообложения. И в 2000 году мы зарегистрировали компанию “Евроген”». Первым делом пригласили дизайнеров и создали сайт компании. Директором пригласили выпускника химфака Тимофея Панфилова, успевшего поработать в бизнесе и умевшего работать с персоналом и бухгалтерией. Потом учились, как работать с клиентами, как продавать лицензии, как получать деньги, как организовать отправку разработанных образцов и технологий. «Сначала мы пытались работать с каждым клиентом индивидуально, но поняли, что это нереально дорого, и стали работать через дистрибуторов, — вспоминает Лукьянов. — Почти на каждом шагу мы спотыкались и набирались опыта. Начали участвовать в конкурсах на получение грантов, проигрывать, снова учиться писать то, что хочет увидеть чиновник, хотя иногда его логика казалась непостижимой и даже абсурдной. Например, отрицательный ответ на вопрос “Нуждаетесь ли вы в иностранных партнерах для выполнения проекта?” оценивался самым низким баллом. А зачем нам иностранный партнер, если мы лучшие?» Научились выигрывать.

Так из разных источников начинали поступать деньги — от продаж, сервисных услуг для компаний, грантов. Сейчас достаточно ровное финансирование позволяет ученым делать технологии как конфетки. «Они у нас эксклюзивные, — говорит Лукьянов. — Во многом потому, что на Западе никто не может себе позволить собрать в одном коллективе специалистов такого класса. А у нас работают превосходные ребята. Кстати, многие из них — выпускники той же 520-й школы, которую я сам заканчивал. Не без пафоса замечу: мне кажется бесценной такая возможность растить талантливых ученых с детских лет. Здесь, в России».

Технологии хоть и эксклюзивные, хоть и продаются во всем мире, миллионных прибылей не приносят. Рынок исследований довольно узкий. Денег хватает на недорогое оборудование, реактивы, какие-то командировки, а главное — на кадры: «Я радовался, глядя, с каким наслаждением молодые специалисты начинают работать в компании. Им не нужно смотреть на Запад, хотя там зарплаты выше. Они видят возможность реализоваться, не расставаясь с родными и не тратя усилия на адаптацию в чужой стране». Как и задумывалось, часть денег направляется на фундаментальные исследования. В принципе в рамках одной компании прикладная наука могла бы обойтись и без них, можно было бы брать на стороне. «Но если смотреть за горизонт более пяти лет, нам необходимо копаться в науке, чтобы совершенствовать наши технологии и первыми придумывать новые», — считает Лукьянов. Идеи же растут быстрее, чем оборот, и компания остро чувствует эти ограничения. Иногда из-за этого приходится расставаться с талантливыми кадрами, которые явно перерастают компанию. Кто-то уехал за границу, кто-то ушел в более крупную компанию...

«Фундаментальная наука требует просто-таки колоссальных вложений, — говорит Лукьянов. — Чтобы конкурировать с западными учеными, нужны не только острые мозги, но и приборы, которые стоят от миллиона долларов». Одно из перспективных направлений компании — поиск новых подходов к лечению аутоиммунных заболеваний. Эти болезни связаны с тем, что некоторые клетки иммунной системы, призванные атаковать внешних врагов (вирусы, бактерии), трансформируются в аутоагрессивные и атакуют определенные клетки собственного организма. Современные средства направлены на разрушение коммуникаций этих патологических клеток, на их дезориентацию и, как следствие, на остановку их активности. Но когда лекарство уходит из организма, коммуникации возобновляются, и клетки иммунной системы снова могут атаковать организм. Препараты эти очень дороги, курс лечения стоит 30–40 тысяч долларов в год при постоянной потребности в лекарствах. Сергей Лукьянов считает, что нужно подбираться к самим атакующим клеткам. Для этого нужны фундаментальные исследования, чтобы для начала разобраться в популяциях иммунных клеток и механизмах их работы. «Нам для этого необходим такой инструмент, как клеточный сортер, который позволяет сортировать клетки на различные функциональные группы с огромной скоростью, — говорит Лукьянов. — Мы не в состоянии его купить, он стоит больше миллиона долларов. Но это может сделать государство, если решит, что ему нужна современная наука».

Сейчас государство выделяет на науку значительные средства. При всем старании делать это эффективно пока не очень получается. По мнению Лукьянова, часть этих денег справедливо было бы направить инновационным компаниям, которые, подобно «Еврогену», совмещают в себе прикладную и фундаментальную науку и достигли определенных успехов. Лукьянов убежден, что его компания, вооруженная необходимыми ей современными дорогостоящими приборами, получила бы реальный шанс совершить переворот в биомедицине и выйти на лидирующие позиции в разработке новейших подходов к терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний. Он знает и другие довольно успешные компании, которые могли бы «рвануть», если бы не финансовые ограничения.

• Томские ученые не только сумели разработать уникальное химическое вещество, но и довели свое ноу-хау до стадии промышленного производства
• Член Римского клуба и автор книги «Фактор 5» Эрнст фон Вайцзеккер уверен, что новые технологии помогут отдалить дефицит ресурсов и экологические катастрофы. Чтобы стимулировать применение этих технологий, он предлагает повышать цены на ресурсы и вводить эконалоги
• Экоробот спасет океаны