— Ваш отец Михаил Петрович Чумаков в 1941 году получил Сталинскую премию за борьбу с вирусным энцефалитом и в 1963-м — Ленинскую, за победу над полиомиелитом. За какую работу вы получили Государственную премию этого года?
— За многолетние фундаментальные и прикладные исследования основного опухолевого супрессора (белок, не допускающий онкологическую трансформацию клетки) р53. Он делает каждую клетку частью целого организма: покуда действует белок р53, она чувствует эту связь и выполняет функции, которые ей предназначены эволюцией. Если клетка начинает вести себя не так, как должна, белок р53 меняет свои свойства, активируется и запускает процесс самоубийства клетки.
То же самое происходит, когда клетка подвергается запредельным стрессам, которые угрожают изменениям ее генома, что может привести к ее превращению в опухолевую. Это все пресекается белком р53, который индуцирует клеточную смерть.
Активность белка р53 снижает вероятность злокачественного перерождения нормальной клетки в тысячи раз. Это очень надежный заслон на пути генетических изменений.
— Может ли мутация возникать в самом белке р53?
— Такое возможно. В этом случае он утрачивает свою функцию, клетка теряет связь с организмом, может свободно делиться, превращается в одноклеточный организм внутри целого хозяйского организма, накапливает мутации, постепенно превращается в опухолевую. Клетки начинают расти очень быстро, усиливают свою злокачественность за счет большей подвижности. Утрата функции гена р53 — первое событие, которые ведет к возникновению рака.
— Каким образом наука использует эти знания?
— Когда утрачивается ген, отвечающий за белок р53 и запускается процесс эволюции внутри одноклеточного организма, который становится опухолью, клетки прекращают выполнять лишние функции, которые им не нужны для безудержного роста. Одна из таких функций — система противовирусной защиты: когда внедряется вирус, клетка начинает экспрессировать цитокин интерферон, и он сигнализирует остальным клеткам об угрозе. Клетки под действием этого сигнала становятся невосприимчивыми к вирусам. Эта система требует больших энергозатрат от клетки, и при опухолевом перерождении данная функция утрачивается. Поэтому раковые клетки лишены противовирусной защиты. Соответственно, можно использовать вирусы для терапии рака. Не любые, конечно, а онколитические — это безопасные для человека вирусы, которые не дают патологий, но при этом заражает преимущественно опухолевые клетки.
— Это и есть принцип действия онколитических вирусов — то, что они умеют избирательно уничтожать раковые клетки?
— Раньше считали именно так, но все гораздо сложнее и интереснее. Основная причина возникновения раковой опухоли — не появление раковых клеток. Раковые клетки постоянно возникают в организме, но иммунная система все это вычищает. Есть «натуральные киллеры», лимфоциты, который постоянно отслеживают все клетки, и если есть признаки, что клетка ненормальная, они ее убивают.
При этом, если опухоль за счет сбоев иммунной системы начинает формироваться, раковые клетки начинают себя защищать от иммунной системы. В опухоли устанавливается состояние иммунной супрессии. Получается, что иммунная система не может туда проникнуть и осуществить свою функцию. Вот это и есть основная причина возникновения рака.
— Что происходит, когда вирус начинает действовать в опухолевом окружении?
— Клетки начинают секретировать в ответ на вирусную инфекцию цитокины — белки, которые обычно оказывают влияние на иммунную систему. Есть ряд цитокинов, которые могут кардинально изменить «погоду» в этой опухоли — они снимают иммунную супрессию и способствуют тому, что опухоль привлекает все компоненты иммунной системы. В опухоль начинают устремляться дендритные клетки, которые распознают опухолевые антигены, потом обучают Т-лимфоциты, которые способны убивать опухолевые клетки. Они устремляются в опухоль и оказывают долгосрочное терапевтическое действие. Даже когда вирус уходит из опухоли, этот терапевтический эффект сохраняется. На этом основано терапевтическое действие онколитических вирусов, которые мы разрабатываем. Сейчас у нас разработана целая панель таких вирусов.
— В чем сложность создания такого вируса?
— Чаще всего используют онколитические вирусы, созданные методом генной инженерии: у вируса удаляют все, что может вызывать патогенность, кроме того, добавляют компоненты, которые усиливают способность вируса уничтожать раковые клетки или вызывать иммунное модулирование. Обычно этим занимаются компании, которые делают ставку на какой-то один вирус. Потом это идет на доклинические испытания, которые показывают, что вроде все работает, но когда препарат выходит в клинику, выясняется, что такой вирус действует всего на 10–15% пациентов.
— Почему это происходит?
— В доклинических тестах обычно используют стандартную опухолевую модель. Но каждая опухоль совершенно индивидуальна по своему молекулярно-генетическому составу. Опухоль возникает, она эволюционирует, и повреждаются десятки и даже сотни генов, причем в непредсказуемой последовательности. Сценарии такой эволюции могут очень сильно отличаться у разных клеток. Предположим, в клетках опухоли выключились гены, которые нужны для репликации конкретного вируса. Тогда такие раковые клетки не смогут реплицировать данный тип онколитического вируса, и опухоль окажется невосприимчивой к этому вирусу. Но при этом она может оказаться чувствительной к другому вирусу.
— Получается, нет такой раковой клетки, под которую невозможно подобрать свой вирус-убийцу?
— Да, совершенно верно. Вирусов очень много, это абсолютно разные «звери», и всегда можно подобрать вирус, который не будет зависеть от этих мутаций. Наша панель онколитических вирусов непатогенна для человека. Это обширное вирусное семейство, где есть много штаммов, которые проникают в клетку, используя разные пути. Поэтому, если в раковой клетке заблокирован один из путей, то она не сможет инфицироваться каким-то из вирусов, но другой вирус вполне успешно сможет заразить ее и уничтожить.
— Можно ли и нужно ли разрабатывать индивидуальный онколитический вирус под конкретного больного?
— Наша панель содержит много разных типов вируса. Если у нас в руках есть живые клетки опухоли пациента (полученные, скажем, при биопсии), мы можем узнать, какой тип вируса будет на них действовать. Мы сейчас работаем над тестом, который будет включать маркёры, которые смогут предсказывать действие разных вирусов. Также мы разработали поливалентный препарат, который включает четыре разных. Такой четырехвалентный препарат обеспечивает больший охват типов опухолей и пациентов. Он прошел доклинические испытания, и сейчас в МНИОИ им. П.А. Герцена должно начаться первое клиническое испытание на глиобластоме. Сейчас это абсолютно смертельное заболевание, поэтому решили начинать с него.
— Какие побочные действия могут быть у вирусной терапии?
— Вирус неизбежно сталкивается с нормальными клетками, они начинают секретировать интерферон, который оказывает физиологическое воздействие на организм: например, повышается температура, возникает озноб. Это нормальная реакция. Она проходит без следа, более того, она мобилизует иммунную систему для борьбы с патогенами, в том числе с опухолевыми клетками. Иногда бывает так, что если в организме большая опухолевая нагрузка, далеко зашедший процесс и вирус начинает мощно уничтожать раковые клетки, возникает высокая температура: 38, 39, редко 40. Это может продолжаться пару дней, но это тоже не страшно.
— Вы уже давно работаете с пациентами. Как на них действуют ваши препараты?
— Сами мы не можем никого лечить, но иногда предоставляем такую возможность самим больным, которые исчерпали все существующие способы терапии. Мы даже не ожидали, что применение наших препаратов окажется настолько легко переносимым. У нас не было случаев, когда на фоне вирусной терапии существенно страдало качество жизни пациентов. Даже на очень тяжелых больных она оказывает, как правило, положительное воздействие в плане общего состояния, даже если нет прямого эффекта на само заболевание. Это связано с активацией иммунной системы, которая влияет на общий тонус организма.
В отношении эффективности — пока мы не можем ее надежно оценивать на такой разношерстной когорте пациентов. Это разные типы онкологических заболеваний, разной степени запущенности, хотя в основном у нас очень тяжелые случаи, когда экспериментальную терапию пробуют пациенты, от которых уже отказались врачи. Они имеют сильно ограниченные сроки жизни.
Но мы видим и хорошие примеры, что вроде бы это работает. Я не беру на себя смелость говорить, в каком проценте случаев. Очень многих пациентов мы просто не можем отследить. Они приходят и уходят. Мы очень рассчитываем, что когда будут официальные, контролируемые клинические испытания, мы все это узнаем.
Но я верю в наши методы, потому что эта терапия нацелена именно на причину болезни. Она снимает иммунную супрессию, а это самое главное. Развивая это направление, подбирая наиболее эффективные вирусы, конструируя штаммы вирусов, которые будут еще более эффективными, в перспективе можно будет успешно решать проблему рака. Нашими разработками уже заинтересовалась компания БИОКАД, которая рассматривает возможность выпуска онколитических вирусных препаратов для терапии рака.
