Станция метро Кожуховская: с одной стороны жилой район с прочерченными параллелями улиц, с другой — одна из самых унылых промзон столицы. 10 минут ходьбы и мы на территории технопарка «Синтез», в самом углу которого приютилось небольшое здание компании Bioclinicum. За домом пустырь с тремя бездомными собаками и поломанным офисным стулом, а внутри несколько чистых и светлых комнат, в которых молодые биологи, химики и инженеры со всей Москвы разрабатывают своего Гомункулуса. Дмитрий Сахаров, директор компании Bioclinicum, рассказал, из чего сделан «Человек-на-чипе», как он поможет нам подобрать идеальное лечение и когда, наконец, оживет.
О названии
— Название проекта Homunculus предложил я. С латыни это переводится как «маленький человечек». Ну, нельзя сказать, что я специально сидел и думал — просто это витало в воздухе. Теперь и весь наш проект так называется, и товарный знак Homunculus мы зарегистрировали. Правда, европейцы не очень принимают это название: для них в этом слове традиционно много негативных оттенков.
О составе системы
— Гомункулус — это технология, объединяющая модели органов человека. Это самое короткое описание, которое мы смогли придумать. По сути, наша система состоит из двух частей: блока управления и сменного клеточного чипа. В чипе есть несколько ячеек, в которых живут клетки модельных органов, и соединяющие органы каналы, по которым циркулирует питательная среда и другие вещества. Каждая модель живет в своей луночке, но обменивается с соседями метаболитами, ростовыми факторами, микроРНК, гормонами и так далее. Получается, каждая ячейка чувствует соседнюю через циркуляцию всех этих веществ в системе. А блок управления — это фактически насос с электроникой, который задает такие параметры, как скорость циркуляции или температура чипа.
О боли
— Есть, наверное, вопросы биоэтического характера: мы все-таки пытаемся сделать модель человека, и если она будет достаточно совершенна, то Гомункулусу станет больно от тестирований. Например, если в нем будут соединены нейрональные клетки и клетки печени, а мы добавим в систему токсикант, то формально в системе может пройти болевой сигнал... Это такие философские размышления. Мы пока считаем, что нашему Гомункулусу не больно.
Об использующихся клетках
— Для печени, например, используем только два типа клеток, а всего мы используем около десяти. При этом мы берем раковые линии из клеточных банков: такие клетки только примерно на 85 % повторяют нормальные клетки, но зато они доступны по всему миру, очень хорошо описаны и везде идентичны. Поэтому в других лабораториях и компаниях могут проверить наши результаты.
О смоделированных органах
— Мы создали печень, кишечник, мозг, кожу, эндотелий сосудов. Ближайший шаг — это поджелудочная железа, почки и, наверное, жировая ткань. Это те, которые уже сейчас близки к реализации. А всего на первом этапе будет сделано 10–15 моделей органов и больше пока не нужно, потому что тогда будет очень сложно подобрать единую среду, в которой могли бы жить разные типы клеток.
О самом сложном органе
— Было тяжело сделать нейрональные клетки и клетки кишечника. В последних нужно было работать с монослоями. Делать их ровными и стараться, чтобы они не разрушались.
О том, как определить токсичность и эффективность лекарства
— Мы просто капаем в нашу систему какое-нибудь вещество, ждем некоторое время, а потом оцениваем безопасность и эффективность — например, по доли умерших клеток можно понять токсичность препарата. Но это только самый простой метод. Ведь в ходе эксперимента из ячейки можно забрать сами клетки или циркулирующие между ними вещества и провести дополнительные анализы. Посмотреть, что происходит с клетками на уровне секреции метаболитов, гормонов или микроРНК, как изменился фенотип клеток, насколько они в стрессе или страдают от нехватки кислорода, какие химические сигнальные каскады в них запущены. Все-все померить!
О микроРНК
— У микроРНК очень маленькая длина. Они состоят из 18–25 нуклеотидов, а в других типах РНК их, как минимум, несколько тысяч. Но из работ последних 3–5 лет понятно, что это такие маленькие регуляторы всего происходящего в человеческом организме. Они циркулируют в комплексе вместе со специфическими белками-аргонавтами и могут активизировать, либо, наоборот, блокировать разные процессы. Например, микроРНК может служить надежным маркером рака простаты: можно не брать у пациента биопсию, а ставить диагноз по анализу крови.
О преимуществах системы
— Мультиорганность и циркуляция — это основные преимущества нашей системы. Представьте, что мы тестируем препарат на клетках печени — они от него не страдают. Потом тестируем на клетках мозга: токсичность получается средняя, но допустимая. А потом мы объединяем все вместе и видим, что печень производит из этого препарата чрезвычайно токсичные для мозга метаболиты. Они живут всего несколько минут, но за это время успевают добраться до нейрональных клеток и убить их. Препарат нельзя выпускать на рынок. Но если бы мы тестировали все органы по отдельности, то мы бы никогда этого не заметили — вот зачем нужна мультиорганность и циркуляция. Еще одно преимущество нашей системы — это грамотные соотношения «ткань — жидкость». Потому что уже хорошо известно, какого размера у нас в среднем печень, какого почки и сколько через них протекает крови или лимфы. Мы стараемся этих соотношений придерживаться, а в других моделях иногда получается, что через печень в день циркулирует по 2000 литров крови.
О зарубежных исследованиях
— Мультиорганность, циркуляция и грамотное соотношение «жидкость — ткань» позволяют нам создавать достаточно адекватные модели, в которых мы сильно опережаем многих конкурентов. Наши приборы уже на рынке, и тут мы в хорошей ситуации. Но с 2012 года эту технологию очень активно разрабатывают в США в рамках программы Национального института здоровья (National Institute of Health), Агентства передовых оборонных исследовательских проектов DARPA и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов FDA, на нее выделяют 5 миллиардов долларов. Крупные деньги даются и в Европе — здесь исследования органов-на-чипе входят в программу «Горизонт 2020» (Horizon 2020).
Об опытах на животных в фармацевтике
— Мы не претендуем на истину в последней инстанции. Мы не утверждаем, что заменим Гомункулусом все тесты косметических и лекарственных препаратов. Мы говорим, что это очень полезное и надежное дополнение существующих методик. Кроме того, мы немного меняем саму парадигму тестирования. Раньше считалось, что фармацевтические препараты, прошедшие доклинические исследования на животных, можно запускать в клинические исследования — они безопасны для человека. Но это не так. У тех же крыс или мышей может просто не оказаться рецепторов, на которые действует новый селективный препарат. Наша искусственная модель гораздо больше соответствует человеку и одновременно гораздо доступнее, чем тесты на приматах или живых людях.
Об опытах на животных в косметике
— Кроме того, в Европе с 2013 запрещены тесты in vivo, тесты на животных в косметологии. Остается только in vitro, только клеточные модели. В Европейский союз теперь нельзя продать любое косметическое средство, в котором хоть один ингредиент был испытан на животных, и не важно, где прошли испытания: в Германии, Индии или России. Кроме того, запущен процесс перехода на in vitro и в фарма-промышленности. У нас пока такого запрета нет, как нет и директивы специально включать испытания in vitro, но мы доказываем, что это необходимо. Думаю, скоро такие рекомендации появятся.
О предсказательной силе системы
— Гомункулус удобно использовать на этапе перебора сотен и тысяч лекарственных средств. Ведь тестируя новый препарат, мы можем не просто сказать, что он токсичен, но и изучить его молекулярный механизм действия и найти причины токсичности. Тогда исследователь скажет: «Окей, у меня есть модификант этого препарата, он запускает другие реакции», — и дальше можно проводить детальные исследования опять на Гомункулусе.
О персонализированной медицине
— У нас можно взять биопсию конкретного пациента и «полечить» эту ткань вне человека. То есть добавить разные препараты и посмотреть, какой из них будет наиболее эффективен для лечения.
О планах
— Сейчас мы постепенно добавляем органы, и через десять лет у нас в Гомункулусе будет и микробиота, и дыхание. А следующий шаг — это создание интегрированный платформы, на которой будут одновременно размещаться десятки чипов, а робот автоматически будет добавлять в них жидкость, препараты и снимать анализы. Запустил эксперимент, через несколько дней вернулся и смотришь, что там происходит.
О признаках живого
— Пока в нашей системе нет никакой модели симбиотических бактерий, но это не так важно. Мы, скажем так, моделируем процессы первого порядка — вот действует какая-нибудь гадость на печень, и совершенно неважно, какие у вас микробы в кишечнике или на поверхности кожи. Пока мы все упрощаем и до реального человека еще очень долго, но мы уже на много ступенек отошли от крыс и мышей. Когда у Гомункулуса появятся признаки живого? Это философский вопрос. Когда у нас будет 10–15 органов и чипы смогут передавать наследственную информацию, тогда можно будет подумать.
О продажах
— В этом году мы продали 17 приборов в Германию и 15 в Россию. Все это разные лаборатории — фармацевтические компании пока очень инертны. Но я бы не говорил, что приборы покупают для исследовательских работ. У каждого из них есть конкретное применение: на одних будут тестировать лекарства, на других экологические выбросы. То есть мы, по сути, не НИР. У нас есть производство, у нас есть уникальный инновационный продукт, у нас есть заказы.
О прибыли компании
— У нас есть гранты и есть продажи. Мы также выполняем исследования по договорам с нашими коллегами и партнерами. При этом мы не бюджетная организация и только около миллиона в месяц у нас уходит на арендные платежи. Поэтому если я не заработаю денег, то мне нечем будем платить зарплату и аренду — никто денег просто так нам не дает. Те же гранты я выигрываю невероятными усилиями. Ведь я ООО, а не крупный вуз вроде МГУ — нужно постоянно подтверждать свои компетенции. Но, к счастью, мы уже известны, успешно выполнили много проектов, и поддержка со стороны Минобрнауки или Минпрома у нас приличная.
О репутационных потерях в фармакологии
— С Гомункулусом мы экономим человеческие жизни и здоровье. Десятки раз бывало, что в первой фазе клинических испытаний у добровольцев проявлялись необратимые побочные эффекты исследуемого препарата, вплоть до летальных исходов. Кроме того, бывают случаи, когда препараты проходят клинические испытания, а уже на стадии маркетинга показывают свою токсичность. Вывести их с рынка стоит миллиарды долларов. Этих издержек на репутационные потери с Гомункулусом тоже можно избежать.
Об инженерах
— Все мальчики, наверное, любят копаться со станками. И я люблю после тяжелого дня прийти к инженерам. Так наговоришься за день, напишешься, а тут тебе дадут маленькое задание — сидишь, детальки на прессе обжимаешь и всю эту ересь понемногу забываешь.
Коллектив «БиоКлиникум»
Мы — нестандартная структура. Мы прошли путь от идеи и фундаментальной разработки до создания производства и внедрения технологий в реальный сектор экономики, что бывает очень редко. Обычно придумал один, разработал второй, прибыль получил третий. При этом мы прошли этот путь очень быстро, всего за шесть лет. Наша сила в том, что коллектив «БиоКлиникум» — это объединение инженеров, химиков, физиков, биологов, биоинформатиков. Такой cutting edge на стыке разных областей. Молекулярный биолог может придумать одно, а инженер ему скажет, что это невозможно и предложит иную практическую реализацию, будет найден компромисс. Плюс у нас очень молодой коллектив: сотрудников уже больше сорока, а средний возраст все равно меньше тридцати.
Об опыте руководителя
— Мне нравится создавать лабораторию, искать проекты, успешно выполнять их, строить производства. Человеку нужна работа, где ему будет интересно, и это именно она. А всякие негативные стороны вроде сбитого графика, недосыпа или постоянных звонков по телефону можно стерпеть.
Михаил Петров
