В 2011 году выпускник Нижегородского университета Валерий Фокин был назван агентством Thomson Reuters одним из десяти самых влиятельных химиков мира последнего десятилетия. В настоящее время Фокин — профессор Института Скриппса в Калифорнии (The Scripps Research Institute). Его лаборатория занимается разработкой новых каталитических реакций, которые успешно используются учеными в различных областях науки, включая органический синтез, нанотехнологии и биомедицинские исследования. Свою беседу с нами он начал с рассказа о своей мечте.
— Если дать волю воображению и не ставить себя в тиски очевидно невозможного, то я бы сам превратился в микроскопическую частицу и забрался в живой организм (хотя бы в клетку или, на худой конец, в колбу с реакцией) и своими глазами увидел происходящий там молекулярный спектакль! И если еще сравнительно недавно такое представлялось чем-то из области фантастики (как в классическом американском фильме 1966 года «Фантастическое путешествие»), то сейчас это становится реальностью. Поскольку мне самому явно не суждено превратиться в микрошпиона, то репортерами с места событий для меня становятся молекулы. А докладывают они мне о происходящем с помощью химических реакций, результатом которых являются, например, изменение цвета, флуоресцентное излучение или любой другой сигнал, который мы можем зарегистрировать. Для этого нужен метод введения соединения-репортера в изучаемую молекулу. Образно говоря, необходимо создание «молекулярного разъема USB», одна половинка которого должна быть внедрена в изучаемую молекулу, а другая — в молекулу-репортера. Эти половинки при взаимодействии должны образовывать надежное соединение, независимо от среды, в которой протекают биологические процессы. Естественно, их влияние на свойства биологических молекул должно быть минимально. Но здесь как раз и возникает самый ключевой, по сути леви-строссовский, вопрос: можем ли мы остаться сторонними наблюдателями, внедрившись в саму систему, и не меняет ли наше присутствие поведения этой системы? Очевидно, что все традиционные химические реакции, которые мы разработали в результате многих лет подражания природе, бессильны перед решением этой задачи: их присутствие будет сразу же замечено, так как, хотя они созданы нами, но по образу и подобию природных. Чтобы молекула-репортер оставалась незамеченной и не нарушала функционирования происходящих процессов, она должна принципиально отличаться от природных молекул.
Оказалось, что существует два класса соединений, которые могут служить вилкой и розеткой этого молекулярного разъема. Это азиды и ацетилены, которые могут быть внедрены в биологические молекулы, незначительно влияя на их свойства. Азиды — это химические соединения, содержащие группу N3. А ацетилены — это соединения с тройной связью между атомами углерода.
— Но реакция между азидами и ацетиленами давно известна.
— Да, но она чрезвычайно медленная. Она может длиться сутками. Моя догадка, теперь уже подтвержденная многочисленными экспериментами, показала, что в определенных условиях соединения меди оказались очень хорошим катализатором этой реакции и ускоряют ее многократно, в миллионы раз. Все, что для этого требуется, — добавить в раствор, содержащий азиды и ацетилены, небольшое количество медной соли и восстанавливающий агент, например аскорбиновую кислоту. Реакции, протекающие в присутствии всех составляющих «биологического бульона», крайне редки. Эта же реакция может проходить одинаково эффективно в крови, в тканях, в живых клетках и даже организмах. Для каждого из этих разных условий мы разработали различные соединения, позволяющие доставлять катализатор на место реакции.
Существуют различные методы, основанные на собственном метаболизме организма или на рекомбинантных технологиях, которые позволяют ввести азиды или ацетилены в белки клетки. Например, если одну из аминокислот в питательной среде, метионин, заменить на кислоту с азидом, то она будет внедряться в белки, синтезируемые клеткой. Поскольку азид, внедренный в белок, очень мал, то клетка его не замечает. Она считает, что это обыкновенная стандартная аминокислота. Соответственно, у вас появляется почти обыкновенная клетка, но уже содержащая азиды. Посредством «медной» реакции к азиду подсоединяется ацетилен с флуоресцентной меткой. Таким образом, можно наблюдать в реальном времени процессы и последовательность биосинтеза различных белков.
— Можно пояснить, для чего эта реакция может быть применена, скажем, в медицинских исследованиях?
— Ее применение чрезвычайно разнообразно. В молекулярной биологии с ее помощью ведется наблюдение за сложными биологическими процессами (скажем, биосинтез белков и гликанов, процессы деления клетки и репликации ДНК) в реальном времени, что важно для нашего понимания многих заболеваний, включая рак, болезнь Альцгеймера, вирусные инфекции. В области высокомолекулярных соединений эта реакция позволяет синтезировать совершенно новые полимеры и материалы с новыми заданными свойствами. В фармацевтической химии благодаря ей получают новые соединения с уникальной биологической активностью (например, для лечения ВИЧ). Этим применение нашей реакции не ограничивается — достаточно сказать, что уже вышло более пяти тысяч научных публикаций о ее использовании, и многие компании уже коммерциализировали эту технологию.
— Как бы вы определили в целом круг ваших научных интересов?
— Круг моих интересов, если широко определять, — это органическая химия на стыке с медициной, с биологией и в какой-то мере с нанотехнологиями. Если более конкретно, то это разработка новых химических реакций и методов получения молекул с полезными свойствами, в том числе с использованием катализа.
Мне интересны те реакции и те материалы с новыми свойствами, которые до меня были неизвестны. Скажем, есть молекулы А и Б, и они друг с другом обычно не реагируют. Можно ли заставить их прореагировать? И что из этого может получиться?
— Вы заранее предполагаете, какие вам нужны свойства?
— Пока еще наши знания не позволяют точно предсказывать, какое вещество и с какими свойствами получится из неких исходных соединений. Мы можем описать статичную структуру молекулы, рассчитать на компьютере многие ее параметры и иногда даже возможные взаимодействия с биологическими макромолекулами, но предсказать ее свойства (допустим, биологическую активность) мы не можем. Пока вы не проведете эксперимент, грош цена любым предсказаниям. Тем не менее мы не работаем вслепую. Помогает и компьютерное моделирование, и ранее наработанный материал. И все же самые приятные открытия — это те, которых совсем не ожидаешь.
Я же занимаюсь не столько синтезом каких-либо конкретных соединений, сколько разработкой методов получения различных молекул. Центральное место среди этих методов принадлежит катализу. Катализ — это основа жизни. Жизнь произошла и так или иначе поддерживается благодаря катализу, то есть химическим реакциям, в которых роль катализаторов играют ферменты, ответственные за производство всех молекул жизни.
Катализатор — это всего лишь соединение, которое позволяет осуществить какую-либо реакцию и само при этом не расходуется. Чем лучше катализатор, тем быстрее идет реакция. И чем больше молекул продукта каждая молекула катализатора может произвести, тем более он эффективен.
Подход к катализу у природы и у химиков, по большому счету, одинаковый. Просто у природы катализаторы очень селективные, уникальные — она миллионы лет играла в песочнице эволюции, чтобы выработать свои ферменты и катализаторы, которые используются для ее реакций. Мы делаем, в принципе, то же самое, но, конечно, не так хорошо, используя другие молекулы и несколько другие подходы. Но идея та же — понизить энергию переходного состояния (то есть энергетический барьер между исходными соединениями и продуктами реакции), чтобы реакция происходила значительно экономнее и быстрее. Параллель в этом отношении прямая, хотя исходные продукты и реакции, которыми мы пользуемся, очень разные у нас и у природы.
— А почему разные?
— Потому что у природы основной исходный продукт, исходное соединение, — углекислый газ. Из него собираются все углеродные цепочки. И все эти реакции происходят с очень небольшой свободной энергией — около 10 килокалорий на моль. Все эти реакции обратимы и равновесны. Для синтеза новых молекул ферменты используют энергию АТФ. АТФ — это аденозинтрифосфат, основной источник энергии в живых организмах, при гидролизе которого выделяется 7–8 килокалорий на моль.
Природные соединения всегда привлекали химиков своей сложностью, своей экзотичностью. И естественно, вставал вопрос: можем ли мы сделать в лабораторных условиях то же, что природа, хотя у нас и нет таких селективных ферментов? И многие вещи получались. Наша наука за последние лет семьдесят достигла очень многого именно благодаря химии природных соединений. Любое соединение, даже самое сложное, выделенное из природных источников, можно «сварить» в лаборатории. Все зависит от ресурсов: человеко-часов, инструментов и расходных материалов, конечно.
Собирая природную молекулу, мы часто пытаемся использовать методы, созданные нами по образу и подобию природных биохимических процессов. Я же убежден, что гнаться за природой не только сложно, но и непродуктивно. У нас нет ни доступа к ее селективным катализаторам, ни миллионов лет в распоряжении. Более того, эти соединения далеко не всегда помогают нам открыть что-то принципиально новое.
— Какие фундаментальные проблемы решает химическая наука в настоящее время?
— Традиционно химические процессы рассматривались с точки зрения «исходное состояние — конечное состояние». Сейчас в центре внимания химиков изучение динамики развития химических процессов, происходящих в сложных системах (то есть взаимодействующих с другими, параллельно протекающими реакциями). Отследить и объяснить развитие такой сложной системы и, что еще важнее, предсказать ее поведение и взаимодействие различных ее компонентов — задача нетривиальная. Будь то каталитические реакции или биохимические процессы в живых организмах.
— Для чего нужно понимать эту динамику? Казалось бы, конечный продукт получили, и это все, что нужно.
— Попытаюсь ответить на этот вопрос на наглядном примере, скажем, на примере разработки нового лекарства. Тем или иным образом мы нашли соединение с нужными свойствами. Конечно, мы знаем его структуру и даже иногда предполагаем, какой фермент оно ингибирует, то есть замедляет или блокирует его действие. Иными словами, молекула лекарства может остановить нежелательные реакции, в которых этот фермент участвует, таким образом останавливая каскад биохимических процессов. Но, к сожалению, все не так просто. И белок, и молекула лекарства в ходе своего взаимодействия двигаются, образно говоря, «дышат», представляя собой не статическую, а динамическую систему. Более того, это взаимодействие происходит не в вакууме, а в «физиологическом бульоне»,
в котором присутствует множество других соединений.
Поэтому активность в пробирке или чашке Петри — это еще не гарантия успеха препарата в живом организме, где патологические процессы протекают в окружении многих других, с которыми они также взаимодействуют. Изучая динамику этих взаимодействий, мы можем более четко «подгонять» свойства наших соединений для конкретных целей.
Частью изучения динамики химических реакций является исследование биологической эволюции на молекулярном уровне. В ходе эволюции проявляются emergent properties, возникающие свойства. То есть их нет в начале существования системы и они никоим образом не запрограммированы. Они проявляются как ответная реакция на внешние воздействия и на происходящие изменения в самой системе (например, ошибки транскрипции). Изучение этих сложных свойств в системе, в ее развитии — важнейшая фундаментальная задача современной химии, которая изучает как живую, так и неживую природу.
— Академик Людвиг Фаддеев в интервью нашему журналу сказал, что единственная фундаментальная наука, которая еще осталась, — это теоретическая физика, но и она скоро ответит на все вопросы. А «химия в этом смысле — конченая наука». Она стала чисто прикладной наукой, поскольку физика в ней все объясняет. «В конечном счете, все сводится к решению уравнения Шредингера для электронов в поле ядер. И все следует из него».
— При всем моем уважении к академику Фаддееву, я не могу согласиться с его оценкой. Было бы наивно предполагать, что, научившись рассчитывать все параметры молекул, простых или сложных, мы сможем объяснить их взаимодействия в сложных системах. Даже составив полную систему уравнений Шредингера для описания какого-либо химического процесса, мы не получим достаточной информации о его поведении в присутствии других молекул, то есть о его динамике и свойствах, о его развитии. Начальное состояние, конечное состояние изолированной молекулы — это все, что мы можем более или менее точно предсказать, да и то не в сложных системах.
Когда взаимодействует большое число элементов и существует очень много вариантов того, что может произойти между ними, количество неизвестных и количество уравнений, которые их описывают, становится настолько велико, что, даже отвлекаясь от химии, чисто математически, мы вряд ли будем способны адекватно описать, а значит, и решить такую задачу. И дело не в уровне развития математических моделей и возможностях современных компьютеров. Дело в том, что сложные системы редко развиваются по единственному и предсказуемому пути.
— Вы работаете в США, в Институте Скриппса. На решение каких задач он в первую очередь нацелен?
— Скриппс — это частный институт, по юридической форме — non-profit (некоммерческая организация), по характеру — академический. В Америке есть такое понятие, как академическая свобода. Оно означает, что в академическом институте каждый сотрудник волен сам выбирать для себя область исследования. Естественно, на это нужно получать гранты, финансовую поддержку, и это в какой-то мере влияет на то, чем вы занимаетесь. Особенно в современной экономике. Но какую именно работу я буду делать, решаю я сам. И никогда перед нами не ставятся какие-либо конкретные задачи, которые нам надо включить в план, как в промышленности.
Но конечная цель наших исследований все же практический результат, а не получение просто «красивых» молекул.
— Кто финансирует ваш институт?
— Основной источник нашего финансирования — это гранты Национальных институтов здравоохранения (National Institutes of Health, NIH). Это американский эквивалент Минздрава.
Эти деньги расходные, которые используются на каждодневные нужды института, на жизнь лабораторий. Каждый профессор пишет свои заявки и получает свои гранты. Выделяют гранты на фундаментальные исследования и Национальный фонд науки (National Science Foundation), и другие правительственные организации. У меня есть и те и другие гранты. Какие-то средства на целевые программы выделяют компании. Есть компании, которые дают безвозмездные деньги просто на поддержание науки. И наконец, это частные пожертвования, как от людей, так и от больших частных фондов, на биологические или медицинские исследования. Кстати, и наш институт был создан на личные средства семьи Скриппс, а несколько его факультетов значительно выросли после 1996 года благодаря внушительному пожертвованию — 100 миллионов долларов — от семьи Скаггз.
— Как организована работа в институте?
— У нас есть совет попечителей, который занимается большей частью финансовыми аспектами и долгосрочными перспективами института. Науку они не определяют. Есть президент — Ричард Лернер, наш главный администратор, он очень известный ученый в области иммунологии, основатель теории каталитических антител. Он практически вручную собрал наш институт, которому исполнилось сейчас пятьдесят лет. Открытие химического факультета — это его заслуга. Потому что изначально институт был чисто иммунологическим, биологическим институтом, там не было никакой химии. И именно Лернер собрал команду известных ученых.
В нашем институте 15 факультетов, около 200 профессоров, около 900 научных сотрудников. Это один из самых больших в мире негосударственных исследовательских институтов. В Штатах, наверное, сейчас самый большой. На каждом факультете есть декан, но он никоим образом не определяет направление работы отдельных лабораторий. Это остается прерогативой профессоров, которые заведуют лабораториями.
— Почему, на ваш взгляд, в рейтинге ведущих химиков нет ни одного химика собственно из России? Это демонстрация слабости нашей химии? А ведь она имеет у нас гигантские традиции.
— Безусловно, российская химия имеет очень глубокие корни, традиции. Я люблю приводить пример: самый первый патент на процесс крекинга, на первую нефтеперегонную установку был выдан Шухову еще в 1890 году. Тому самому инженеру-изобретателю Владимиру Шухову, чья башня находится на Шаболовке. Однако применение эта технология нашла в Нью-Джерси в США, на заводах Рокфеллера, потом в Западной Европе.
Любая экспериментальная наука стоит дорого. И инвестиции в нее не окупаются быстро. Это банальные вещи. А мы все знаем, как наука в России финансируется в последние десятилетия. Но и до этого химия в Советском Союзе была больше ориентирована на решение сугубо прикладных задач, которые стояли перед страной в то время. Приоритеты отдавались нефтехимической и оборонной промышленности и только в минимальной мере медицинской промышленности. К сожалению, глобальных достижений в российской химии как в науке было не так много.
— В последнее время российское руководство предпринимает много усилий, чтобы вернуть на родину ученых, уехавших работать за границу. Выделены очень крупные гранты. Нижегородская медицинская академия получила, кстати, грант, связанный с исследованием флуоресцентных белков. Вас не звали? Тем более что речь пока идет не о возвращении, а о совмещении работы здесь и в той же Америке.
— Конкретно не звали. Что касается совмещения, признаюсь, я этот вариант не рассматривал; может быть, это было бы и интересно. Я также понимаю, что моя лаборатория, группа аспирантов, стажеров требует внимания, и оставить ее на долгое время просто не получится, даже используя современные методы интернет-конференций, компьютерной связи. Это во-первых. А во-вторых, самое главное, нужна определенность на будущее. Создание новых центров, лабораторий — это только начало. Какая поддержка будет в дальнейшем, какие механизмы финансирования будут разработаны?
Кроме того, проблема в том, что во главе большинства российских научных проектов поставлены известные, но далеко не молодые ученые, зачастую в качестве просто свадебных генералов. А для новых фундаментальных открытий и развития новых технологий нужны молодые головы, которым предоставлена полная интеллектуальная свобода. И, конечно, должны быть созданы условия здоровой конкуренции, которые научат этой свободой пользоваться.
— Но ведь и ваш президент Лернер далеко не молодой человек.
— Безусловно, немолодой и, безусловно, очень известный. Но ни Лернер, ни любой другой президент любого другого института ни в коей мере не диктует направления работы своих сотрудников. Хороший научный администратор создает условия для свободы творчества, а не подгоняет под свою мерку институт. И это еще одно важное отличие в организации науки на Западе, особенно в Америке, от ее организации в России, где она очень вертикальная. В России важные академики могут определять, чем занимаются целые направления, институты и даже отдельная институтская лаборатория того или другого доктора наук. В Америке же наука латеральна, и каждый профессор волен выбирать свою область исследований. У нас в институте, если я вдруг решу заниматься не катализом, а, скажем, нейрохимией, никто не возразит. Пожалуйста, иди и занимайся. Даже если вы химик по образованию, но решили заняться биологией, в которой у вас не было никакой подготовки, идите и учитесь — сами и на своих собственных экспериментах. Любой хороший ученый это может сделать. Все условия для этого созданы.
